一些阿爾茨海默病的斑塊可能是保護性的，而不是破壞性的
科學家發現大腦免疫細胞形成的一些斑塊是用來作為阿爾茨海默病的防禦，這表明了一個新的治療方向。
《每日科學》官網4月15日消息
阿爾茨海默病的特征性标志之一是腦中β-澱粉樣蛋白斑塊的積聚。大多數治療阿爾茨海默病的療法都是針對這些斑塊，但在臨床試驗中大部分都失敗了。索爾克研究所（Salk Institute）的科學家們進行的一項新研究颠覆了人們對一種常見斑塊起源的傳統看法，揭示了針對斑塊治療不成功的原因。
傳統觀點認為，大腦中負責清理垃圾的免疫細胞——小膠質細胞——通過“吃掉”斑塊來抑制斑塊的生長。相反，索爾克的科學家們證明，小膠質細胞促進緻密核心斑塊的形成，這一行為将細小的斑塊物質從神經元中清除，導緻細胞死亡。這項研究于2021年4月15日發表在《自然-免疫學》（Nature Immunology）雜志上，表明核心緻密斑塊起着保護作用，所以摧毀它們的治療可能弊大于利。
研究于2021年4月15日發表在《Nature Immunology》（最新影響因子：20.479）雜志上
“我們的研究表明，高密度核心斑塊不會自發形成。我們相信它們是由小膠質細胞形成的一種防禦機制，所以最好不要管它們，”索爾克分子神經生物學實驗室的教授Greg Lemke說，“為了讓FDA批準其主要臨床效果是減少緻密核心斑塊形成的抗體，我們做出了各種努力，但我們認為，打破斑塊可能會造成更大的損害。”
阿爾茨海默病是一種神經系統疾病，會導緻記憶喪失、思維障礙和行為改變，随着我們年齡的增長，這些症狀會惡化。這種疾病似乎是由腦細胞之間異常的蛋白質聚集形成标志性斑塊引起的，這種斑塊中斷了維持細胞存活的活動。
斑塊有多種形式，但最常見的兩種為彌漫性和緻密性。彌漫性斑塊為組織松散、無定形雲霧狀。核心緻密性斑塊有一個被暈包圍的緻密中心。科學家們普遍認為，這兩種類型的斑塊都是由一種叫做澱粉樣前體蛋白(APP)的前體分子的過量生産自發形成的。
但是，根據這項新研究，實際上是小膠質細胞在彌漫性β-澱粉樣纖維形成緻密核心斑塊，這是它們清理細胞的一部分。
Greg Lemke教授
這是基于Lemke實驗室2016年的一項發現，該發現确定，當一個腦細胞死亡時，一個脂肪分子從細胞内部翻轉到細胞外部，發出信号，“我死了，吃了我。”小膠質細胞通過一種叫做TAM受體的表面蛋白質，然後在一種叫做Gas6的中間分子的幫助下，吞噬或“吃掉”死亡細胞。沒有TAM受體和Gas6，小膠質細胞無法連接死亡細胞并吞噬它們。
研究小組目前的工作表明，不僅是死細胞表現出吞噬信号和Gas6，阿爾茨海默病中普遍存在的澱粉樣斑塊也是如此。使用動物模型，研究人員能夠第一次實驗證明，具有TAM受體的小膠質細胞通過“吃我”（Eat-me）信号和Gas6吞噬澱粉樣斑塊。在缺乏TAM受體的小鼠中，小膠質細胞無法執行這一功能。
深入研究後，他們使用實時成像技術追蹤了核心密集的斑塊。令他們驚訝的是，研究小組發現，小膠質細胞吃掉彌漫性斑塊後，會将被吞噬的β-澱粉樣蛋白轉移到一個高酸性的腔室，并将其轉化為一種高度緻密的聚集物，然後轉移到一個緻密的核心斑塊上。研究人員認為，這是一種有益的機制，組織擴散到緻密核心斑塊，并清除碎片的細胞間環境。
“我們的研究似乎表明，當緻密核心斑塊越少時，有害影響就越大。”該論文的第一作者Youtong Huang說，“彌漫性斑塊越多，營養不良的神經突起越來越多，這是神經元損傷的一種表現。我不認為有明确的臨床決定哪一種類型的斑塊是有害的，但通過我們的研究，我們似乎發現緻密核心斑塊更良性。”
他們的發現為阿爾茨海默病的治療提供了新的方法，如增強小膠質細胞上TAM受體的表達，以加速緻密核心斑塊的形成。研究小組希望進行認知研究，看看增加小神經膠質TAM受體的活性是否可以減輕AD的影響。
Lemke是Françoise Gilot-Salk主席，他相信目前大多數阿爾茨海默病藥物臨床試驗的失敗即将結束。Lemke說：“有些人說，打破緻密核心斑塊的試驗相對失敗，駁斥了β-澱粉樣蛋白在腦中是一件壞事的觀點。但我們認為β-澱粉樣蛋白顯然仍然是不好的，你要問的隻是，核心緻密斑塊是否是壞事。”
Lemke建議，尋找阿爾茨海默病治療方法的科學家應該停止把注意力集中在分解緻密核心斑塊上，而是開始尋找一種治療方法，要麼減少β-澱粉樣蛋白在最早出現腦區的産生，要麼促進β-澱粉樣蛋白從大腦中轉移出去。”
索爾克研究所
參考文獻
Source：Salk Institute
In surprising twist, some Alzheimer's plaques may be protective, not destructive
Reference：
Huang, Y., Happonen, K.E., Burrola, P.G. et al. Microglia use TAM receptors to detect and engulf amyloid β plaques. Nat Immunol (2021). https://doi.org/10.1038/s41590-021-00913-5
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