TGF-β阻斷和PD-L1抗體共同給藥治療可以減少基質細胞中TGF-β信号傳導,促進T細胞向腫瘤中心的滲透,并引發抗腫瘤免疫效應,帶來腫瘤消退效果。作為一個新的靶點,TGF-β開啟了腫瘤免疫治療的新篇章。
圖1.TGF-β在抑制腫瘤适應性免疫中扮演重要角色
目前,TGF-β靶向藥物在臨床試驗中主要和PD-1/PD-L1聯合試驗,進展最快的是德國默克/葛蘭素史克的M7824 PD-L1/TGF-βTrap融合蛋白,已經進入臨床II期;禮來、賽諾菲、諾華以及輝瑞等公司的TGF-β靶向藥物還處于臨床I期階段。随着TGF-β的作用機制逐漸清晰,越來越多的國内外企業靶向TGF-β藥物研發,這給腫瘤治療帶來了新的希望。
圖2.TGF-β藥物研究進展
TGF-β具有多種生物學功能,對細胞的生長增殖、分化、凋亡、遷移和免疫都有重要的調節作用。TGF-β存在三個亞型,分别為TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3,其三個亞型均可以結合細胞表面相同的受體。TGFBR1和TGFBR2具有相似的配體結合親和力,對TGF-β1/3具有高親和力,對TGF-β2具有低親和力。TGFBR3對TGF-β1/2均具有高親和力,同時也可以結合TGF-β3。此外,TGF-β在進化上也高度保守,人源的TGF-β1與豬/狗/牛具有100%的氨基酸序列同源性,與小鼠/大鼠/馬具有99%的氨基酸序列同源性;人源的TGF-β2與豬/犬/馬/牛具有100%的氨基酸序列同源性,與小鼠/大鼠的TGF-β2具有97%的氨基酸序列同源性;人源的TGF-β3與小鼠/狗/馬具有100%氨基酸序列同源性,與大鼠具有99%的氨基酸序列同源性,與豬具有98%的氨基酸序列同源性。由此可見,上述幾個物種的TGF-β均具有很強的種屬交叉活性。
圖3.TGF-β結構
TGF-β在腫瘤發生和發展中都扮演着非常重要的作用,TGF-β在腫瘤早期可以抑制腫瘤生長,而在後期則轉變成一個腫瘤促進因子。早期,TGF-β家族受體下遊的信号轉導分子Smad蛋白可調控幾種凋亡基因的表達,包括DAPK,GADD45β,BIM,SHIP,從而引發細胞凋亡。TGF-β及其家族的其他成員對細胞衰老有重要影響,并且可以抑制腫瘤血管的生成。
晚期,大多數腫瘤細胞均可分泌TGF-β,一旦TGF-β水平升高便可以阻斷未成熟的T細胞向Th1細胞分化,促進其向Treg亞群的轉化,并抑制樹突狀細胞的抗原遞呈功能,從而導緻腫瘤細胞的免疫逃逸。随着腫瘤的發展,腫瘤細胞内TGF-β受體或其下遊的Smad基因突變積累,其抑制作用減弱。并且TGF-β信号促進上皮細胞間質轉型(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT),這個過程使具有極性的上皮細胞轉化為具有活動能力的間質細胞,從而獲得侵襲和遷移的能力,這個轉化過程在腫瘤的發生、惡化及轉移中非常重要。腫瘤轉移是導緻癌症病人死亡的一個非常重要的原因,實體瘤患者中高達90%的患者死于腫瘤轉移。
圖4. TGF-β信号通路在抑癌和促癌中的功能
TGF-β信号通路的研究對腫瘤治療至關重要,同時這也對基礎科學研究提出了更高的要求和挑戰,随着TGF-β研究逐步深入,在不久的将來腫瘤治愈的幾率會越來越大。
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參考資料:
[1] TGFβ drives immune evasion in genetically reconstituted colon cancer metastasis.
[2] TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells.
[3] Transforming Growth Factor-b Signaling in Immunity and Cancer.
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