癌症治療史上的革命：靶向治療和免疫治療
● 靶向藥物發起了癌症治療的第二次革命
DNA雙螺旋結構的破解，拓寬了人類對生命的認知，許多疾病都在基因層面找到了突變基因，癌症也不例外。
科學家開始猜測，既然癌細胞是因為基因突變而産生的，那麼是否可以針對突變位點進行針對性的治療？
在此之前，無論是手術還是放療、化療，都無法做到精準地殺死癌細胞，大量的正常細胞也在治療的過程中被殺死，于是靶向藥物應運而生。
靶向藥物又被稱作生物導彈，藥物進入體内會特意地選擇緻癌位點相結合發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞。
1987年，科學家首次确定了表皮生長因子受體對非小細胞肺癌的生長和擴散的重要作用。
1997年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了首個分子靶向治療藥物——利妥昔單抗，用于對其他治療無效的B細胞非霍奇金淋巴瘤的适應證，此後靶向藥物就成了癌症治療藥物研究的熱點，不斷有新的靶向藥物誕生并應用于臨床。
2013年，美國國家癌症研究所的科學家發布了有史以來規模最大的癌症相關基因變異數據庫，為研究者研究靶向藥物提供了最全面的數據庫。
但是，伴随着分子靶向藥的誕生，靶向藥物的弊端也逐步凸顯。靶向藥物由于過于精準地瞄準靶點基因，一旦靶點基因發生突變，靶向藥物就會失去作用。
很多癌症患者在經過分子靶向治療之後幾年内，都會出現耐藥情況，這将使患者的癌症進一步惡化。
此外，靶向藥物的研發時間長、成本高、價格昂貴，并非所有癌症患者都能承受。當科學家發現靶向藥物的弊端，而且暫時無法戰勝所有的癌症時，人體内的天然抗癌戰士——免疫系統引起了他們的關注，并逐步成為研究的焦點。
● 免疫治療——癌症治療史上的第三次革命
腫瘤免疫治療起源于19世紀末期，但在近30年才得以快速發展。
1893年，美國紐約外科醫生科利（William Coley）意外發現有一個患者左面頰部長了一個雞蛋大小的肉瘤，雖然手術切除了兩次，但仍然在左耳後出現約11厘米像葡萄串的複發腫瘤，并且術後的傷口遲遲不能愈合。
更糟糕的是，患者傷口出現化膿性鍊球菌感染，反複伴随高熱。就在醫生束手無策、患者絕望之時，肉瘤竟然奇迹般縮小直至消退。
這一特殊的病例引起了科利的興趣，他意識到也許這個感染能夠通過喚醒免疫防禦治療腫瘤。于是，他提取患者鍊球菌膿腫進行培養，再把培養好的活細菌注射給腫瘤患者。
接受這種方法治療的患者中，兩名好轉，兩名死于感染。
随後，科利開始利用滅活細菌進行試驗，最終他确定了最佳的方案：使用滅活的釀膿鍊球菌和黏質沙雷菌混合物，這就是著名的科利毒素。雖然科利毒素因受制于不良反應、療效等原因沒能發展到今天，但不可否認，科利的研究打開了腫瘤免疫治療的新篇章。
經過了長達半個世紀的沉寂，20世紀50年代末期，澳大利亞免疫學家伯内特（Macfarlane Burnet）等人提出了“免疫監視理論”，該理論認為免疫系統具有完備的監視功能，能區分“自己”和“非己”，腫瘤中存在腫瘤抗原，能夠被淋巴細胞視為“非己”而清除，這為腫瘤免疫治療奠定了理論基礎。
40多年後，2002年美國腫瘤生物學家施賴伯（Robert Schreiber）提出了“腫瘤免疫編輯理論”，指出免疫系統不但具有排除腫瘤細胞的能力，還具有促進腫瘤生長的作用，免疫系統與腫瘤的相互關系分為“清除、均衡、逃逸”三個階段。
這不僅完善了腫瘤免疫治療的理論體系，更重要的是為腫瘤免疫治療提供了新策略。
1984年，美國國家癌症研究所的羅森堡（Steve Rosenberg）首次應用大劑量淋巴因子活化的殺傷細胞/白介素-2治愈了一名轉移性黑色素瘤患者，開創了細胞因子和細胞過繼免疫治療的先河。
1991年，美國斯坦福大學醫學院首次報道了細胞因子激活的殺傷細胞（CIK）技術抗腫瘤的療效評估，這才真正使人們将目光聚集到了腫瘤免疫療法。
此後，在CIK技術的基礎上，衍生出了很多類似的技術，如DC-CIK、CIK-NK技術等。
1997年，世界上第一個治療腫瘤的單克隆抗體藥物——利妥昔單抗，被FDA批準用于治療非霍奇金淋巴瘤，随後，越來越多的單克隆抗體藥物走向臨床。
2010年後，FDA先後批準了首個治療前列腺癌的樹突狀細胞Sipuleucel-T疫苗、首個免疫檢查點抑制劑（anti-CTLA-4單抗，Ipilimumab）、PD-1抗體Keytruda和Opdivo、PD-L1單抗Tecentriq、CAR-T細胞治療Kymriah和Yescarta等上市。
截至2016年底，FDA已先後批準了約50種抗體藥物上市，這一系列令人矚目的成果反映了腫瘤免疫治療已真正成為全球研發的熱點。
同時，腫瘤免疫治療在臨床上也取得了顯著效果。2012年，美國賓夕法尼亞大學教授朱恩（Carl June）使用第二代CD19 CAR-T細胞治愈了一名患急性淋巴性白血病的7歲女孩，引起了全球轟動。
2015年，美國前總統卡特宣布其腫瘤被PD-1抗體Keytruda治愈。
近年來，腫瘤免疫治療被學術界認為是癌症治療史上的第三次革命，其應用與效果是其他治療方法無法比拟的。
它主要有三個方面的優勢：一是治療時期範圍更廣，能治療已經廣泛轉移的晚期癌症，特别是對于部分标準療法全部失敗的晚期癌症患者使用免疫治療後，依然取得了很好的效果；
二是預後好、“生存拖尾效應”顯著，響應免疫治療的患者有很大機會能夠高質量長期存活，這是與化療、靶向藥物最大的區别；
三是免疫治療是廣譜型的，可以治療多種不同的癌症，使異病同治成為現實。
2011年，《自然》雜志發表了一篇名為《免疫治療的時代已經到來》的文章。2013年，《科學》雜志将免疫療法評為十大科學突破之首。
2018年的諾貝爾生理學或醫學獎更是授予了美國科學家艾利森（James Allison）和日本科學家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們在“發現負性免疫調節治療癌症的療法”上所做出的開拓性貢獻。
人類為應對病痛與死亡，動員了感性與理性、個人與群體，每一次鬥争的勝利和認識的深化都伴随科學技術的發展。
癌症的認知經曆了從宗教混沌，到細胞病毒，再到癌症基因；
治療手段也經曆了從手術、放療和化療，到分子靶向藥物，以及細胞免疫治療，人類與癌症的鬥争持續數千年。
沒有誰能準确預測癌症的終點，但我們堅信科技的進步将最終使“談癌色變”成為曆史。
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