中國淋巴瘤治療指南（2021年版）-彌漫大B細胞淋巴瘤

今天學習彌漫大B細胞淋巴瘤（DLCBL）這部分内容

DLCBL是所有NHL中最常見的類型，在西方國家約占成人NHL的30％，在中國約占成人NHL的40％，中位發病年齡為50～70歲，男性略高于女性

１.病理診斷及分類診斷

DLCBL常規IHC标志物包括ＣD19、CD20、PAX５、CD３、CD５、CD7９α、Cyclin D1、Ki-67；通常表現為CD19（＋）、CD２０（＋）、PAX5（＋）、CD３（－）；對具體亞型的診斷應遵循ＷＨＯ造血和淋巴組織腫瘤分類淋巴瘤部分（2017年修訂版)。根據細胞起源的不同将DLCBL分為３類，即生發中心Ｂ細胞樣（GCB）型、活化Ｂ細胞樣型和第３型。臨床上通常采用Ｈan′ｓ分型進行分類，分為GCB型及非生發中心Ｂ細胞樣（non⁃GCB）型，其中GCB型的ＩＨＣ表現為：（１）CD１０（＋）、不論BCL⁃６和MUM１表達如何；（２）CD１０（－）、BCL⁃６（＋）、MUM１（－）。其他情況均為non⁃GCB型。明确診斷及分期後，應行FISH檢測BCL⁃２、BCL⁃６、ＭＹＣ基因重排，還應行IHC檢測以明确BCL⁃２、BCL⁃６、MYC的表達情況，這将有助于判斷患者預後并選擇治療方案。高級别Ｂ細胞淋巴瘤伴ＭＹＣ和BCL⁃２和（或）BCL⁃６基因易位，其遺傳學特征為同時存在ＭＹＣ和BCL⁃２或BCL⁃６基因重排（雙打擊），或同時存在ＭＹＣ、BCL⁃２和BCL⁃６基因重排（三打擊）；雙表達DLBCL指MYC和BCL⁃２的IHC表達陽性（MYC蛋白表達＞40％，BCL⁃２蛋白表達＞50％）；兩者均提示預後不良

２.預後指标國際預後指數（IPI）

IPI是DLBCL患者預後的經典評價系統，年齡調整的aaIPI适合≤６０歲的患者。IPI和aaIPI中的每個危險因素計為１分（表９、１０）。利妥昔單抗時代形成的修正的IPI（Ｒ⁃IPI）被認為能夠更好地預測患者預後，其危險因素包括年齡＞60歲、晚期疾病（Ⅲ～Ⅳ期）、結外侵犯＞１個部位、ＬＤＨ水平＞正常值和美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀态（PS）≥２分，每個危險因素均為１分，Ｒ⁃IPI０分為預後非常好組；Ｒ⁃IPI １-２分為預後好組；Ｒ⁃IPI３-５分為預後差組。另外，在IPI基礎上将年齡和LDH進一步分層形成的NCCN⁃IPI，能更準确地預測患者預後［低危組（０-１分），低中危組（２-３分），中高危組（４-５分），高危組（≥６分）］（表 11）

３.治療

DLBCL的治療模式是以内科治療為主的綜合治療。内科治療包括化療、靶向治療和免疫治療，應綜合考慮患者年齡、臨床分期、病理類型、分子遺傳學特征和IPI評分來制定治療方案

（１）一線治療DLBCL的初始治療應根據患者的年齡、身體狀況、臨床分期、病理類型、分子遺傳學特征等采取個體化治療策略。如果有合适的臨床試驗，則建議患者參加。對于腫瘤負荷較高的患者，建議采取預防措施，如在正式治療開始前給予潑尼松±長春新堿作為前期治療，以避免發生腫瘤溶解綜合征。此外，應盡量避免由于骨髓抑制引起的治療藥物劑量減低。對于以治愈為目的或年齡＞60歲的患者可以預防性應用重組人粒細胞集落刺激因子以盡可能避免發熱性中性粒細胞減少症的發生。聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子每個化療周期僅需應用１次就可以有效預防化療導緻的中性粒細胞減少症的發生

①Ⅰ-Ⅱ期DLBCL的一線治療：對于Ⅰ-Ⅱ期無大腫塊（腫塊最大徑＜7.5ｃｍ）的DLBCL患者，若IPI評分為０分，可選擇４個周期Ｒ⁃CHOP方案（利妥昔單抗＋環磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿＋潑尼松）序貫２個周期利妥昔單抗治療，或４-６個周期Ｒ⁃CHOP⁃14方案±ISRT；對于IPI評分≥１分的DLBCL患者，可選擇３個周期Ｒ⁃CHOP方案＋ISRT，或６個周期Ｒ-CHOP方案±ISRT。對于Ⅰ-Ⅱ期DLBCL伴有大腫塊（腫塊最大徑≥7.5cm）的DLBCL患者，可選擇６個周期Ｒ⁃CHOP方案±ISRT

②Ⅲ～Ⅳ期DLBCL的一線治療：對于Ⅲ～Ⅳ期DLBCL患者推薦Ｒ⁃CHOP方案治療，如有合适的臨床試驗，建議患者參加。Ｒ⁃CHOP方案治療２-４個周期後全面複查以重新分期并确認療效，如果治療無效，建議再次活檢，并參考複發或難治性DLBCL的治療方案；如果治療有效（療效評價為CR或PR），則繼續Ｒ⁃CHOP方案化療至６個周期

③特殊類型DLBCL的一線治療：對于體力狀況較差或年齡＞80歲的Ⅰ～Ⅱ期DLBCL患者，可選擇Ｒ⁃mini⁃CHOP方案［利妥昔單抗＋減低劑量的CHOP方案（劑量減低為标準劑量的1/2～1/3）］或Ｒ⁃CEPP方案（利妥昔單抗＋環磷酰胺＋依托泊苷＋強的松＋丙卡巴嗪）、Ｒ⁃CDOP方案（利妥昔單抗＋環磷酰胺＋脂質體阿黴素＋長春新堿＋強的松）或Ｒ⁃GCVP方案（利妥昔單抗＋吉西他濱＋環磷酰胺＋長春新堿＋潑尼松）等治療。體力狀态欠佳且腫瘤負荷高的DLBCL患者，可以在化療開始前給予低劑量的誘導治療，藥物包括潑尼松±長春新堿，以預防腫瘤溶解綜合征的發生。乙型肝炎病毒感染者應密切監測外周血乙型肝炎病毒DNA含量，并給予抗乙型肝炎病毒治療。左心室功能不全的患者初始治療可選擇ＤＡ⁃ EPOCH⁃Ｒ方案（劑量調整的依托泊苷＋強的松＋長春新堿＋環磷酰胺＋表柔黴素）、Ｒ⁃CDOP方案、Ｒ⁃CEPP方案、Ｒ⁃CEOP方案（利妥昔單抗＋環磷酰胺＋依托泊苷＋長春新堿＋強的松）或Ｒ⁃GCVP方案。對于伴有CNS受侵的DLBCL患者，若為腦實質受侵，需加用靜脈高劑量甲氨蝶呤（≥３g／ｍ２，靜脈滴注）；若為腦膜受侵，需鞘内注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷；也可在Ｒ⁃CHOP方案化療的基礎上加用３～3.5ｇ／m2的甲氨蝶呤（靜脈滴注），或在Ｒ⁃ＣＨＯＰ＋甲氨蝶呤或阿糖胞苷鞘内注射後采用靜脈滴注甲氨蝶呤作為鞏固治療。對于CNS受侵風險高的DLBCL患者，如CNS⁃IPI高危［伴有４-６個 CNS受侵的危險因素：年齡＞60歲、LDH升高、Ⅲ～Ⅳ期、ECOP PS＞１分、結外病變＞１個、腎或腎上腺受累］、HIV相關淋巴瘤、伴MYC、BCL2和（或）BCL6重排的高級别Ｂ細胞淋巴瘤、原發睾丸DLBCL、原發皮膚DLBCL腿型、IE期乳腺DLBCL等，應進行CNS預防治療。預防治療的方法存在争議，可在全身治療中或治療後采用鞘内注射４～８次甲氨蝶呤或阿糖胞苷，或在全身治療過程中或一線治療結束後靜脈滴注３～3.5ｇ／ｍ２甲氨蝶呤２～４個周期進行預防性治療

原發睾丸DLBCL患者，即使分期為Ⅰ期，CNS和對側睾丸複發風險也同樣較高，因此，對于原發睾丸DLBCL患者，在完成一線治療後，推薦使用甲氨蝶呤以及對側睾丸放療（25～30Ｇｙ）分别預防CNS和對側睾丸複發。

原發縱隔大Ｂ細胞淋巴瘤的最佳一線治療尚存在争議，可選擇的治療方案包括DA⁃EPOCH-R方案、R-CHOP方案±ISRT或Ｒ⁃CHOP方案續貫Ｒ⁃ICE方案（利妥昔單抗＋異環磷酰胺＋卡鉑＋依托泊苷）±ISRT等。治療後殘餘縱隔腫塊常見，推薦化療結束時采用PET-CT進行評估。伴MYC、BCL2和（或）BCL6重排的高級别Ｂ細胞淋巴瘤常伴有不良預後指标，如LDH增高、骨髓受侵、CNS受侵和高IPI評分等。高級别Ｂ細胞淋巴瘤無推薦的标準一線治療方案，首選推薦參加合适的臨床試驗，也可采用強化治療方案，如DA⁃EPOCH-R方案、Ｒ⁃HyperCVAD方案（利妥昔單抗＋環磷酰胺＋長春新堿＋阿黴素＋地塞米松與利妥昔單抗＋高劑量甲氨蝶呤＋阿糖胞苷交替使用）和Ｒ⁃CODOX⁃Ｍ/R⁃IVAC方案（利妥昔單抗＋環磷酰胺＋長春新堿＋多柔比星聯合甲氨蝶呤與異環磷酰胺＋依托泊苷＋阿糖胞苷交替使用）方案，但是需要考慮藥物不良反應，評估患者的體能評分和合并症。高級别Ｂ細胞淋巴瘤患者CNS複發和受侵風險較高，推薦進行CNS預防性治療。原發CNS的DLBCL患者推薦利妥昔單抗＋高劑量甲氨蝶呤（≥3.5ｇ／m2）為基礎的聯合方案治療，可以聯合利妥昔單抗＋高劑量阿糖胞苷＋替莫唑胺等，不能耐受高劑量甲氨蝶呤的患者可選用其他方案化療。對于化療達CR的年輕患者，進行減量的全腦放療或ASCT，老年患者可不行全腦放療；未達CR的患者則行高劑量阿糖胞苷±依托泊苷、全腦放療或最佳支持治療

（２）複發或難治性患者的治療複發或難治性DLBCL根據是否符合移植條件進行分層治療，可選擇其他與CHOP無交叉耐藥的藥物或個體化治療方案。如果患者具備移植條件且達到了CR或PR，則行造血幹細胞移植；如果患者不具備移植條件或治療後仍為疾病穩定(SD）或疾病進展（PＤ），則行最佳支持治療。在任何情況下，如果條件允許，推薦進入臨床試驗

①符合移植條件的DLBCL患者：如果患者符合移植條件，則先進行二線治療，方案包括DHAP±Ｒ（利妥昔單抗）方案、DHAX（地塞米松＋阿糖胞苷＋奧沙利鉑）±Ｒ方案、GDP±Ｒ方案、ICE±Ｒ方案、ESHAP±Ｒ方案、Gemox（吉西他濱＋奧沙利鉑）±Ｒ方案、MINE±Ｒ方案等。若達ＣＲ，可選擇ASCT±ISRT或參加合适的臨床試驗，如果患者有接受異基因造血幹細胞移植（allo⁃SCT）的适應證，可行allo⁃SCT。若為PR，則可選擇抗CD⁃19嵌合抗原受體Ｔ細胞（CAR⁃Ｔ）治療，或ASCT±ISRT，或參加臨床試驗，如果患者有接受allo⁃SCT的适應證，可行allo⁃SCT。若為SD或PD，則可選擇抗CD⁃19 CAR-T治療，或參加合适的臨床試驗，或選擇替代的其他治療方案，或姑息性ISRT，或最佳支持治療。基于ZUMA⁃１研究和JULIET研究，美國FDA分别于2017年10月20日和2018年5月１日批準了Axicabtagene Ciloleucel (Yescarta)和Tisagenlecleucel (Kymriah） 用于治療至少接受過二線治療的複發或難治性DLBCL、轉化型濾泡性淋巴瘤和高級别Ｂ細胞淋巴瘤。基于TRANSCEND研究，FDA于2021年３月26日批準了Lisocabtagene Maraleucel (JunoTherapeutics）用于治療至少接受過二線治療的複發或難治性大Ｂ細胞淋巴瘤（包括DLBCL和惰性淋巴瘤轉化的DLBCL）。NMPA于2021年６月11日批準益基利侖賽注射液（又稱阿基侖賽，代号：FKC876）上市，用于二線或以上系統治療後複發或難治性DLBCL成人患者。②不符合移植條件的DLBCL患者：若患者不符合移植條件，則可選擇參加合适的臨床試驗，或二線治療，或姑息性ISRT，或最佳支持治療。不符合移植條件的患者經過治療後療效評價如為CR，進入臨床随訪期；如療效為PR、SD或PD，且既往未使用過CD⁃19 CAR-T治療，可選擇抗CD⁃19 CAR-T治療，或參加臨床試驗，或選擇替代的其他治療方案，或姑息性ISRT，或最佳支持治療。二線治療方案包括Gemox±Ｒ方案、CEPP±Ｒ方案、CEOP（環磷酰胺＋依托泊苷＋長春新堿＋強的松）±Ｒ方案、DA⁃EPOCH±Ｒ方案、GDP±Ｒ方案、吉西他濱＋長春瑞濱±Ｒ方案、利妥昔單抗方案。特殊情況下可選擇的治療包括：維布妥昔單抗（适用于CD30陽性的DLBCL）、苯達莫司汀±利妥昔單抗、伊布替尼（适用于non-GCB型DLBCL），來那度胺±利妥昔單抗（适用于non-GCB型DLBCL）等。另外，基于GO29365研究，Polatuzumab Vedotin于2019年６月10日獲FDA批準上市，适應證為與苯達莫司汀和利妥昔單抗聯合治療至少接受過２次治療的複發性或難治性DLBCL成人患者。但Polatuzumab Vedotin目前尚未在中國上市。

４.DLBCL患者的随訪

若患者治療結束後療效評價為CR，則進入随訪階段，此後２年内每３個月複查１次，第３～５年每６個月複查１次，５年後每年複查１次，終身随訪當臨床出現可疑複發征象時應立即檢查，對于新出現的病竈應盡量進行活檢，明确病理診斷。

為了解決利妥昔單抗的可及性問題，近年來生物類似藥的研發成為藥物研發的一個熱點。中國已經上市了２個利妥昔單抗（商品名：美羅華）的生物類似藥，藥物臨床研究結果顯示，在藥代動力學、臨床療效、安全性和免疫原性等方面，生物類似藥與原研藥物高度相似，臨床上可替代使用

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文獻來源

中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會,中國醫師協會腫瘤醫師分會,中國醫療保健國際交流促進會腫瘤内科分會.中國淋巴瘤治療指南(2021年版)[J].中華腫瘤雜志,2021,43(7):707-735.