結合PIC／S GMP無菌藥品附錄修訂探讨國内無菌藥品生産現場檢查策略

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國際藥品檢查合作組織（ Co⁃ ，PIC／S）成立于1995年，是1970年《藥品檢驗公約》的延伸機構［1］。該組織由多個國家和地區的藥品檢查機構組成，是國際藥品生産質量管理規範（Good ，GMP）領域權威的組織機構，截至2023年6月，該組織共有56個正式成員機構［2］。PIC／S加入程序通常為預申請和正式加入申請兩個階段，預申請自願進行，有助于申請機構在正式申請前更好地理解PIC／S相關要求，對照自身情況開展差距分析和完善工作。預申請審查期限為2年，主要基于申請機構提交的調查表、相關證明材料、審計清單等文件評估［3］。在PIC／S完成申請機構藥品檢查體系與PIC／S要求的差距評估後，申請機構可向PIC／S提出正式加入申請，該申請進程最長時限為6年［4］。

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為促進我國藥品監管事業高質量發展，中國已于2017 年加入國際人用藥品注冊技術協調會（ on ，ICH）［5］，2021年9月，中國國家藥品監督管理局（ ，NMPA）啟動了PIC／S 預加入申請工作［6］，至2023年9月通過2年的預申請審查期，NMPA将進入正式申請階段。作為申請加入PIC／S的評估要素，GMP法規标準和實施水平是重要的評估指标。我國現行的藥品GMP規範在2011年頒布時，與國際主要監管機構（國際藥品檢查合作組織、美國食品藥品監督管理局、歐盟委員會等）頒布GMP規範在很多内容和管理要求上均比較接近，但PIC／S于2023年6月在其官網上正式更新了GMP和相關附錄［7］，法規标準實施水平還是呈現出差異。其中PIC／S無菌藥品附錄1與WHO、歐盟無菌藥品附錄為聯合發布，該附錄從征求意見稿至最終定稿版本均受到業界廣泛關注和讨論，因為新修訂的附錄1不論章節結構、語言表述，還是管理理念、技術要求方面，均大量改動，全面提升了無菌藥品生産監管的要求。在與國際主要監管機構不斷接軌的過程中，分析研究目前國内GMP無菌藥品附錄與新修訂PIC／S GMP附錄1的差異，将有助于檢查員充分理解無菌藥品領域新的法規要求和技術要求，進一步探索完善無菌藥品檢查工作。

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PIC／S與國内現行GMP無菌藥品附錄的主要差異分析對PIC／S 新修訂GMP 附錄1“無菌藥品生産”（簡稱PIC／S 附錄1）與國内現行GMP 無菌藥品附錄［8］進行對比分析，主要差異對比統計見表1。通過對比分析發現，PIC／S新修訂的GMP無菌藥品與國内現行GMP附錄之間，在總體結構、條款數量、管理理念、新技術要求等方面均存在較大變化。其中業界關注度較高或對國内未來無菌藥品生産與檢查可能産生較大影響的主要差異具體如下。

表1 PIC／S附錄1與國内現行GMP無菌藥品附錄差異分析1.1 PIC／S 附錄1 更強調基于風險的系統化管理理念和原則與上一版無菌藥品附錄主要側重于具體實踐指導不同，此次PIC／S附錄1在第二章“原則”和新增章節“質量管理體系”中，對于無菌藥品生産過程強調了系統化管理的理念，要求圍繞微生物、微粒和内毒素／熱原3大污染風險因素，按照質量風險管理（ Risk ，QRM）的原則進行工藝設計，對設備、設施和生産活動進行管理，目的是構建前瞻性的方法來有效識别、科學評估和管控潛在質量風險。PIC／S附錄1将QRM 原則貫穿至藥品生産全過程，強調應基于QRM對設施、設備和工藝适當設計，貫徹執行良好設計的規程，并持續監控執行情況，持續完善改進。同時，此次PIC／S附錄1還提出1個新的概念“污染控制策略（ ，CCS）”，即針對微生物、内毒素／熱原和微粒的一系列有計劃的控制措施，源于現有産品和工藝的理解并确保工藝性能和産品質量。該概念更早源于2014年8月醫藥保健科學學會（ and ，PHSS）發布的《無菌藥品生産控制策略白皮書》（ White Paper⁃In of ／Drug ）［9］。

白皮書闡述了無菌藥品生産、質量和污染控制策略相關要求。2017年歐盟修訂的附錄1征求意見稿中首次在GMP附錄中提出了CCS的概念，2022年PIC／S與歐盟聯合發布的GMP附錄1更在全文提到CCS共30次，将CCS的要求貫穿至了藥品生産全過程，明确CCS應考慮污染控制的所有方面，包括但不限于工廠和工藝設計、廠房和設備、人員、公用設施、工藝風險管理、滅菌工藝驗證等要素，确保CCS持續實施，并定期回顧和更新CCS。1.2 PIC／S附錄1關于廠房、設施設備等硬件要求進一步提升，倡導無菌藥品的廠房盡應可能實現無菌生産核心區（A、B 級區域）人流和物流進出單向流移動，特别是人員進出潔淨區應設計專門的更衣通道和退更通道對于國内很多現有老廠房來說，如果實現人員進出完全分開，可能均會涉及不同程度的廠房硬件改造，而硬件改造建設也需要企業投入較大資金和時間成本，因此需要提前關注及規劃。部分老廠房因空間受限，廠房改造難度加大。對于确實無法實現硬件改造的，新修訂附錄1也提出要求：應考慮按規程進行，利用時間分隔，實行分時移動（人員／物料）。但當CCS顯示污染風險較高時，進入和離開生産區應各自使用單獨的更衣室。

1.3 基于CCS 強調屏障技術對産品關鍵操作的保護，并首次提出首過空氣（first air）的概念過去PIC／S GMP附錄或國内GMP無菌藥品附錄中，隔離操作技術僅是作為推薦性的新技術進行了一定介紹，但新修訂PIC／S附錄1在廠房章節中對隔離屏障系統的重要性進行了專門的強調，提出：無菌組件準備、産品制備和灌裝的各種操作應在具備适當技術性和操作性隔離措施的潔淨室和設施中進行，以防止混淆和污染。CCS中應考慮使用隔離器或限制性進入隔離系統（ ，RA⁃BS），任何替代RABS 或隔離器的方法均應證明其合理性。同時，提出了first air的概念，即經高效過濾器過濾後的空氣在到達暴露的産品及與産品接觸面之前，未被其他物體阻斷或污染的一種空氣狀态。要使關鍵區域氣流處于first air的空氣狀态下，既需要基于CCS進行合理的設計，又需要科學的氣流流型試驗等驗證來證明和監測其狀态維持情況，對制藥設備的結構設計與制藥企業的驗證工作均提出了更高要求。1.4 基于QRM 和CCS，進一步明确環境清潔消毒的管理與環境監測位點、頻率等風險評估的要求，并納入CCS 新修訂PIC／S附錄1中對于消毒前的清潔程序、清潔劑的作用模式選擇、消毒工藝驗證等均提出了新要求；同時還明确應根據風險評估建立全面的環境監測計劃，雖然國内現行GMP無菌藥品附錄參照ISO 14644⁃1［10］等技術标準規定了環境監測的标準和部分操作要求，但風險評估是一項綜合性體系化的工作，應基于工藝、産品、設備、常規監測數據、環境典型微生物和氣流可視化研究等知識，以确定關鍵監測位置、監測方法和頻率等。

并且風險評估應定期回顧，以确認工廠環境監測計劃的有效性。監測計劃應在趨勢分析和CCS中予以考慮，必要時根據評估結果及時更新。1.5 加強滅菌工藝控制和滅菌後防污染的管理，對物料、設備、組件的滅菌工藝的驗證與日常控制提出了更明确具體的操作要求滅菌工藝的驗證與管理是無菌藥品生産的關鍵環節，也是CCS的重點關注環節。此次新修訂PIC／S附錄1中對于滅菌工藝驗證提出了更具指導性的要求，包括所有滅菌工藝均應建立經驗證的裝載模式；應基于風險按預定的時間間隔審核及确認滅菌工藝的有效性；所有滅菌工藝均應确定建立常規運行參數（如物理參數和裝載模式）并照此執行；應有适當的機制來發現不符合驗證參數的滅菌循環等。另外，對于物料、設備、組件和輔助用品在密封包裝中滅菌的，包裝與滅菌工藝的适用性應經過确認，包裝密封性應經過驗證，同時對滅菌後轉運方式等也提出了要求。1.6 聚焦無菌藥品的無菌保障和污染控制，對影響産品無菌性的關鍵環節提出了更高的要求①明确對于進行液體除菌過濾的除菌級過濾器應進行滅菌後使用前完整性檢測（pre⁃use post test，）的要求。

國内GMP 無菌藥品附錄中，對于進行液體除菌過濾的除菌級過濾器均僅要求在使用後進行完整性檢測。國家藥品監督管理局藥品審評中心2018年發布的《除菌過濾技術及應用指南》中規定：除菌過濾器使用前，應進行風險評估來确定是否進行完整性測試，并确定在滅菌前還是滅菌後進行［11］。此次PIC／S新修訂附錄增加的過濾器滅菌後進行完整性測試的要求，可降低過濾器瑕疵掩蓋（ flaw ）的風險，即對于滅菌過程導緻過濾器出現輕微瑕疵，該瑕疵導緻液體過濾過程的某一階段微生物能夠穿透過濾器污染産品，但因為該瑕疵較輕微，過濾過程中可能被液體中的微粒等堵塞，導緻使用後的過濾器完整性檢測無法檢出該濾芯缺陷的風險。增加可降低該風險，但同時也會增加滅菌後過濾器的污染風險。這是在CCS中需要評估及考慮的。②明确擴寬了熔封産品應100%進行完整性檢測的範圍。2008版PIC／S GMP附錄1或國内GMP附錄1中，對于熔封産品應100%檢測完整性的舉例主要為玻璃安瓿或塑料安瓿，此次新修訂PIC／S附錄1明确擴寬了舉例的範圍，把很多使用熔封的新技術産品也納入要求100%完整性檢測的範疇，如吹灌封、成型⁃灌裝⁃密封、小容量注射劑和大容量注射劑軟袋。這一改變對于很多大容量注射劑生産企業均面臨極大挑戰［12］，亟需尋求适當的檢測方法和設備，相關的驗證和日常管理也有更高的要求。

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新法規形勢下無菌藥品檢查策略探讨針對以上差異分析，建議在無菌藥品現場檢查中關注以下内容。2.1 改變僅關注企業單點污染控制情況的檢查方式，從流程化、體系化的角度全面評估企業質量管理體系和污染控制策略的實施情況雖然GMP條款體系中首次提出CCS的要求是在歐盟GMP附錄1 2017年的征求意見稿中，但不論是上一版PIC／S GMP附錄1或國内現行的GMP 附錄1，均包含許多控制污染、交叉污染的原則要求，關于質量管理體系和生産管理的要求也包含污染控制的理念和指導措施，與CCS相關的管理要素和控制要求其實在國内現有法規和企業的管理體系中均已涉及。雖然PIC／S GMP附錄1目前并非我國需要強制執行的GMP法規，但在我國申請加入PIC／S過程中，法規方面的對标和更新是一項重要内容。為更好适應未來新法規形勢下無菌檢查工作，積極引導國内制藥行業提前規劃，有效提升無菌藥品生産質量管理水平，學習實踐PIC／S附錄1體系化的管理理念和污染控制措施，對于我國現行法規框架下更好地加強無菌藥品的污染控制際質量保證具有指導意義。因此藥品生産檢查員在實施無菌檢查過程中，建議進一步從流程化、體系化角度去關注企業無菌藥品污染控制情況。

建議重點關注以下幾方面：①企業是否基于産品的工藝流程、關鍵工藝控制點、廠房設施設備、環境監測、清潔消毒、物料轉運、原輔料、包材、人員操作與培訓等影響産品無菌性的要素和微生物日常監測情況對整個工廠的污染風險進行了系統化的梳理、識别和評估；②企業是否基于風險識别和評估的結果制定了相應的污染控制措施；③企業是否對污染控制措施的有效性進行了持續監測，并根據監測結果及時評估、更新污染控制措施，以确保企業的污染控制措施處于實時狀态。2.2 加強對無菌生産核心區域污染控制細節的關注，對人員、物料進出核心區域的流程進行充分驗證及管理國内現行GMP附錄1對無菌藥品生産核心區域的管理提出了一些原則性要求，如附錄1第三十條規定，必要時，可将進入和離開潔淨區的更衣間分開設置；第五十九條規定，無菌生産所用包裝材料、容器、設備和任何其他物品均應滅菌，并通過雙扉滅菌櫃進入無菌生産區，或以其他方式進入無菌生産區，但應當避免引入污染。因為原則性的要求總體比較簡要，在檢查過程中，建議檢查員可參考國内外指南與技術法規進行實踐及運用，對核心區污染控制的具體實施情況加強關注，如：①更衣流程設計的合理性，對于人員進出核心區未分開設置的應經過充分的風險評估并設置有效的分時移動控制規程；②無菌生産的包裝材料、容器、工器具等進入潔淨區的方式應經過驗證，并根據驗證結果輸出清晰明确的操作規程指導日常滅菌過程，必要時應在規程和生産現場采取多角度的示意圖規範物品擺放，以确保驗證狀态有效維持；③對于允許進入潔淨區物品的轉運及清潔消毒方式應經過驗證和評估，确定适當的進入程序，建立關鍵區域允許進入物品清單，并經過質量部門審批。

2.3 關注氣流流型試驗的方案設計、操作執行和結果評估及應用，确保核心操作區氣流保護的有效性國内現行GMP無菌藥品附錄中關于氣流流型試驗僅有1條原則性的要求：應能夠證明所用氣流方式不會導緻污染風險并有記錄（如煙霧試驗的錄像），但具體如何開展氣流流型試驗國内目前尚無明确的技術指導文件。當前的檢查實踐中也發現，不論是無菌藥品生産企業或檢查員對氣流流型試驗的關注度均不高，企業的氣流流型試驗普遍僅是形式性地開展，但對于開展的科學性、全面性的設計與評估還不充分。在證明空調系統對無菌關鍵區域和操作的保護性上，氣流流型試驗數據必不可少；操作流程設計、監測位點選擇、變更後關鍵區域空調運行情況确認等也需要氣流流型試驗數據支持。企業基于風險評估科學合理地開展的氣流流型試驗是制定污染控制措施的重要依據。因此建議檢查員加強對氣流流型試驗的關注，如：①企業是否制定了科學合理、操作性強的氣流試驗方案，包括如測試位置、高度和範圍的選擇，煙霧發生裝置的發煙量、噴出角度，氣流流型視頻資料的審核标準與存檔管理要求等；②關注動态操作情況下，首過空氣對操作面的保護情況，通過氣流流型試驗指導人員日常規範無菌操作。2.4 加強環境清潔消毒管理，基于QRS 系統确定環境監測的位點、頻率和方法，确保環境消毒和監測的有效性對于無菌生産控制，潔淨室的消毒是保證無菌生産環境的基礎，環境監測是評價無菌保障系統運行情況的重要手段，有效的環境監測對指導無菌生産實施、及時發現偏差、評價産品質量均具有重要意義。

建議檢查員在現場檢查時重點關注以下幾點：①企業是否基于風險評估和驗證建立了合理的消毒規程，并在消毒前進行充分的清潔以确保消毒的有效性；②環境監測策略的科學性、合理性，包括環境監測計劃是否結合企業廠房設施設備情況、工藝操作流程和氣流流型試驗等因素綜合評估确定實際生産過程中具有代表性的監測位點、頻率和方法；③持續關注無菌監測執行的規範性。有的企業無菌監測數據非常完美，檢查時卻發現采樣操作不規範，如人員手部取樣前噴灑了消毒劑、表面取樣接觸時間不足、接觸面積不夠、培養基平皿制備厚度不足等。因此，建議檢查員現場檢查時，重點關注環境監測的取樣時機、取樣方法的代表性等。2.5 關注滅菌工藝和污染控制措施設計的合理性和執行的有效性滅菌工藝應定期驗證及對無菌生産要采取充分的防污染措施是國内現行版GMP無菌附錄已明确要求的，但在生産檢查實踐中很多企業在執行物料、設備、組件的滅菌工藝驗證和日常控制方面還存在不足，如：①滅菌工藝驗證中裝載模式描述較為粗放，對于物料、組件等在滅菌櫃内的放置方式、擺放位置等不明确，驗證資料中沒有清晰明确的放置示意圖或說明，根據驗證資料輸出的滅菌操作規程、操作記錄也無相應内容，導緻無法确認日常滅菌操作與驗證狀态的一緻性；②滅菌工藝驗證中溫度探頭或生物指示劑放置的位置是否代表最差條件的評估不充分；③滅菌後器具的轉移、組裝等操作的流程設計不完善，存在二次污染風險。

為了保障滅菌工藝和防污染措施的有效性，建議檢查員在現場檢查過程中重點關注：①企業是否針對待滅菌物品梳理了清單并明确相應的包裝形式和裝載方式，每種裝載方式應有清晰的文件規定和充分的培訓，操作記錄應能明确追溯滅菌裝載即相應參數；②企業應結合滅菌設備的結構、待滅菌物品的性質和包裝形式、裝載方式等合理設置驗證探頭、日常監測探頭和生物指示劑的放置位置；③結合動态生産操作關注滅菌後物料、組件等轉移、組裝操作的規範性。2.6 關注新技術引入後的風險評估和風險控制，确保新技術不會帶來額外的風險随着制藥技術的發展，越來越多的新技術也逐步引入國内藥品生産企業，技術革新能提升質量保證能力，但并不是使用了新技術就一勞永逸。如很多一次性生物反應器、一次性儲液袋、一次性等一次性使用系統采用輻照方式滅菌，生産及儲運過程中的内毒素控制需要列入CCS進行評估和考量，必要時也可考慮對購入的一次性使用系統開展内毒素抽檢及監測；雖然降低了過濾器瑕疵掩蓋的風險，但管路連接，系統裝置通常更複雜，特别是改造設備引入重複使用的 系統後，企業均應充分評估新系統的風險，驗證并建立合理的清洗、滅菌、使用程序，以滿足CCS要求。另外，部分過去不要求100%進行包裝完整性檢測的熔封産品逐步提升完整性檢測要求後，也必然會面臨對新檢測設備或技術的引入。建議檢查員在檢查過程中關注企業變更使用新技術時開展的風險評估是否充分識别了新技術的風險點，以及針對風險點采取的風險控制措施是否有效。

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小結無菌藥品屬于藥品中的高風險産品，對微生物、顆粒、熱原／内毒素的管控是污染控制的核心問題。雖然我國現行2010版GMP無菌藥品附錄在管理原則上基本已經覆蓋了無菌藥品管理的要求，但随着制藥行業發展和監管要求的提升，風險管理理念需不斷深入，管理能力和措施需不斷優化。通過研究PIC／SGMP無菌藥品修訂，結合我國無菌檢查實施情況探讨無菌藥品生産現場檢查的關注策略，将有助于提升國内無菌藥品現場檢查的能力水平。

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撰稿人 | 王丹、楊敬鵬