我們為何會變老？全新衰老理論能否解密終極奧秘？

當你逐漸衰老，你會嘗試去幹預它的進程嗎？古往今來，“老了但不服老”的人不在少數，即使兵臨城下毫不慌張的帝王将相，到老來也免不了想法要延年益壽，甚至長生不老。

圖注：影視劇中提及延年益壽、長生不老的片段

人人都希望能找到行之有效的衰老幹預措施，從而永葆青春，但在衰老機制被更明确之前，似乎并不容易到達，我們還需要與衰老再靠近一點，我們究竟為何會衰老？

關于這一似乎要追到盤古開天辟地才能有答案的問題，得益于多年來衰老領域學者們孜孜不倦的探索，已初見眉目。早先，時光派特意分類整理了這些衰老理論，以飨讀者。通過下方脈絡框架圖我們先來回顧一二：

圖注：經典的衰老理論

上述理論固然堪稱經典，但曆史發展滾滾向前，衰老理論同樣生生不息，即便經典也可能更新叠代。今日，我們将為大家介紹，近期衰老領域湧現的重磅全新理論，其中有些理論颠覆認知，與舊理論碰撞出激烈的火花。

如臨大敵，DNA突變不得了？

衰老：那倒也不是

一直以來，可發生在生物體全生命周期的體細胞突變過程，被認為加重了細胞代謝負擔，最終導緻廣泛的功能障礙[1]，以至于經典的突變積累理論認為：“有害的晚期突變在人群中積累，并最終導緻病理（癌症）和衰老”。

就是這樣一個看起來“順理成章”的理論，在不斷發展中也受到了挑戰。2021年9月，一項發表于遺傳學領域頂級期刊Nature Genetics的研究指出，體細胞基因突變積累的确提升了癌症患病風險，但并不是導緻衰老的原因[2]。

研究以攜帶POLE或POLD1突變基因個體為研究對象，發現相比非攜帶人群，試驗組人群腸道、皮膚上皮細胞、血液等多組織的全基因組突變比例更高，更易誘發早發性結直腸和子宮内膜腫瘤，并且這些大量的體細胞DNA突變在生命早期胚胎階段就已存在。

然而，進一步研究卻發現，高體細胞突變率卻似乎沒有影響到受試者的衰老狀況，受試者們的端粒縮短速率與壽命長度，并未表現與正常個體的差異，也就是說，體細胞突變積累可能沒有直接影響衰老的進程。

時光派點評

全文向我們傳達了這樣一個觀點：突變的積累促進了癌症的發展，但不會改變機體的衰老狀況。然而，大量研究已經反複證明，細胞癌變後會形成獨特的腫瘤微環境，誘導細胞衰老，而衰老細胞又會釋放如SASP（衰老相關分泌表型），最終加速機體的全面衰老[3]。僅從該點出發，本文的這一結論便站不住腳。同時，評估機體衰老程度應從系統性角度出發，僅依靠端粒與絕對壽命長度還遠不足夠，加之本文極為有限的樣本數量（14名受試者），在筆者看來，該理論的驗證之路才剛剛開始。

亡羊補牢是根本？

更好的DNA損傷修複能力

竟是長壽物種法寶

除了人類之外，自然界中不乏長壽的哺乳動物，如可活200歲的露脊鲸、換算成人類壽命能快到300歲的蝙蝠。為了能偷學其一二，人類對這些長壽動物的探索從未停止，不少學者認為它們的分子損傷積累速度更慢，表觀遺傳标記更加穩定，同時還可能有着與天俱來的長壽基因加持[4]。

“防範未然”，一度是人們心中長壽動物的制勝法寶，但随着研究的深入，似乎情況不見得一定是這樣。2021年10月，一篇發表于國際頂級雜志Science Advances的報道發現，相比短命動物，長壽動物能夠更及時、準确修複體内DNA損傷[5]。未曾想長壽動物的延壽秘訣竟然是“亡羊補牢，為時未晚”。

此次試驗中，除了人類，研究人員還選擇了其他四種壽命差異較大的齧齒動物，分别是小鼠、豚鼠、盲鼹鼠和裸鼹鼠（熟悉了！這不是那個醜醜的長壽明星）。在自然狀态或誘導劑（博來黴素，一種抗癌藥）存在下，分析上述物種肺部成纖維細胞的基因突變情況。

結果顯示，無論何種情況下，擁有長壽命的生物（人與裸鼹鼠）比短壽命物種（如小鼠）的體細胞突變積累都要顯著更少，長壽物種可能通過調控體内DNA修複酶的活性，更及時有效地修複受損基因，從而擁有更強的維持基因組穩定性的能力。

圖注：自然狀況（左二）和誘導劑存在（右一），不同物種體細胞突變頻率的差異

時光派點評

研究結果直截了當，将生物體壽命長度與體細胞突變頻率緊密關聯，推測長壽物種能更好修複自身DNA損傷，但仔細推敲，其中的鍊條似乎并不那麼嚴謹，呈現出基因突變頻率低的最終結果，既可能是“突變就是少”，也可能因“突變後能立即修複”。研究若能進一步展示DNA受損前後上下遊關聯過程的變化，才能科學下結論說長壽物種有更強的修複能力。

并且，筆者還關注到，這項研究的一切前提都是基于——“DNA mutations in somatic cells have been implicated in the causation of aging”（體細胞中DNA突變與衰老有關），再對比下今日分享的第一項新理論……一個是Nature子刊，一個是Science子刊，真的好熱鬧。

蛋白質穩态研究邁向新紀元！

衰老的根源緣是核糖體？

“蛋白質穩态喪失”作為經典的九大衰老标識之一，一直為人津津樂道，但其中很多底層機制至今尚不明确，就比如，生物體内明明存在完善的泛素-蛋白酶體系統，可以合理調控蛋白質的周轉速率，那為何随着衰老，蛋白質的穩态還是會逐步喪失呢？

這一疑惑，終于在2022開年有了初步解答。2022年1月，來自斯坦福大學的研究人員宣布，他們發現當細胞走向衰老，蛋白質合成的“前序環節”核糖體翻譯過程的暫停頻次将增加，使得核糖體之間碰撞加劇及新生多肽聚集，最終導緻蛋白質穩态喪失，該研究發表于科學界頂級雜志Nature正刊[6]。

借助核糖體圖譜技術，研究人員們清晰、準确定位了翻譯過程中核糖體在mRNA上的移動（注：mRNA即信使RNA，與核DNA鍊互補，在細胞核内合成加工後經核孔轉移到細胞質，用于蛋白質合成模闆），發現在衰老細胞中，核糖體周期性的“卡頓”觸發了核糖體相關質量控制（RQC），加劇了多肽鍊的錯誤折疊，而蛋白質“最脆弱”的時刻，恰恰是多肽鍊的合成初期。

試驗中，老年野生型線蟲因年齡依賴性的核糖體暫停，誘發了體内蛋白質平衡崩潰，而相比之下，那些長壽的酵母突變體，體内核糖體暫停頻率明顯減少，新生多肽的合成過程幾乎不受影響。

圖注：突變型長壽酵母中，因衰老導緻的核糖體暫停與多肽鍊異常堆積得到顯著緩解

時光派點評

“正主”一出，不同凡響。毫無疑問，這項研究已經帶領人們走向了一個全新的研究視角，從衰老相關蛋白質穩态失衡的表象，邁入了更微觀的核糖體年齡依賴性損傷，追溯到起源的機制性研究，必将為最終揭示生物體衰老過程中蛋白質動态變化帶來重大突破，筆者期待，下一步，這一重大的開創性成果能在更多模式生物中得到驗證。

線粒體抗衰新通路，

“少吃”蛋白的奇迹

抗衰老領域靶向線粒體的研究百花齊放，不少臨床試驗也在如火如荼開展，根據Longevity.Technology數據庫統計，2021年，在多家長壽公司進行的相關試驗中，38%的試驗均選擇“線粒體障礙”作為下一攀登高峰，比例位居第一[7]。學術研究與行業轉化紛紛看好，“動力工廠”線粒體的抗衰未來值得期待。

以往研究中，當探讨靶向線粒體如何實現衰老幹預時，我們大多希望某一物質能夠促進線粒體生化代謝過程（老當益壯），或者更加直截了當，誘導線粒體自噬，重新生成更多、結構功能更完善的新線粒體（以舊換新），線粒體們常年加班、疲于奔命。

而2022年2月發表于Nature Communication的這項線粒體抗衰新研究卻發現，抑制線粒體内蛋白質輸入系統，讓它适時“放松一些”，能夠重塑線粒體代謝過程，達到延長生物體壽命的目的[8]。針對這一全新視角，早前筆者已另書一文與讀者們交流，可點擊回顧：

寫于文末

今日我們大談特談的衰老理論，的确容易讓人産生“夢回高中數理化課堂”之感，對于大多數人而言，不實用，太遙遠，但隻有依靠這些雲裡霧裡的理論、機制，未來我們才可能徹底回答“我們為何衰老”這一終極難題。推文中與大家分享這些全新衰老理論，就筆者思來，部分開天辟地新突破，部分持保留意見、靜待佳音，但這并不妨礙我們去展交流、探讨它們，從不同衰老理論出發，看似不同的抗衰研究，也許會在不久的未來于同一條路上相遇。

歡迎大家在評論區留言與我們讨論，今天的這些衰老新理論，你更pick誰？

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—— TIMEPIE ——

參考文獻

[1] Vijg, J., & Dong, X. (2020). Pathogenic Mechanisms of Somatic Mutation and Genome Mosaicism in Aging. Cell, 182(1), 12–23. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.024

[2] Robinson, P.S., Coorens, T.H.H., Palles, C. et al. (2021). Increased somatic mutation burdens in normal human cells due to defective DNA polymerases. Nature Genetics, 53, 1434–1442. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00930-y

[3] Liu, H., Zhao, H., & Sun, Y. (2021). Tumor microenvironment and cellular senescence: Understanding therapeutic resistance and harnessing strategies. Seminars in cancer biology, S1044-579X(21)00271-6. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2021.11.004

[4] https://knowablemagazine.org/article/health-disease/2021/genetic-tricks-longest-lived-animals

[5] Zhang, L., Dong, X., Tian, X., Lee, M., Ablaeva, J., Firsanov, D., Lee, S. G., Maslov, A. Y., Gladyshev, V. N., Seluanov, A., Gorbunova, V., & Vijg, J. (2021). Maintenance of genome sequence integrity in long- and short-lived rodent species. Science advances, 7(44), eabj3284. https://doi.org/10.1126/sciadv.abj3284

[6] Stein, K. C., Morales-Polanco, F., van der Lienden, J., Rainbolt, T. K., & Frydman, J. (2022). Ageing exacerbates ribosome pausing to disrupt cotranslational proteostasis. Nature, 601(7894), 637–642. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04295-4

[7] https://www.longevity.technology/the-state-of-longevity-clinical-trials-progress-gathers-pace/

[8] Lionaki, E., Gkikas, I., Daskalaki, I., Ioannidi, M. K., Klapa, M. I., & Tavernarakis, N. (2022). Mitochondrial protein import determines lifespan through metabolic reprogramming and de novo serine biosynthesis. Nature communications, 13(1), 651. https://doi.org/10.1038/s41467-022-28272-1