衰老研究的大問題：百歲老人的長壽秘密是什麼？
我們知道了許多人類衰老的基本機制，可并不知道為什麼有些人能活得那麼久。
撰文| Richard Faragher （布萊頓大學老年生物學教授） ，Nir Barzilai （阿爾伯特愛因斯坦醫學院醫學和遺傳學教授） 翻譯 |小葉如果一個男人現在35歲，他在未來十年内離世的幾率隻有1.5%，但當他活到75歲，那麼在85歲之前離世的幾率則增加到45% [1]。顯然，衰老對于健康來說是件壞事。不過，從好的方面看，我們對調控衰老和老年病的基礎機制的認識突飛猛進。
一些與生命過程密切相關的東西，比如幹細胞供給和細胞間通訊，有時被稱為“衰老标志物”[2]，它們在生命早期讓我們健康成長。但當這些東西開始衰敗時，問題随之出現。科學家不斷展開臨床試驗，以确定靶向這些标志物是否能改善糖尿病腎病[3]、免疫功能的各個方面[4]、以及衰老相關的肺部瘢痕[5]等等。到目前為止進展不錯。
譯者注：2013年一篇發表于《細胞》（Cell）的綜述文章[2]總結了九大衰老标志物，包括基因組不穩定性、端粒磨損、表觀遺傳變化、蛋白質穩态喪失、營養感知功能失調、線粒體功能障礙、細胞衰老、幹細胞耗竭和細胞間通訊變化。
但遺憾的是，衰老生物學中仍有許多懸而未決的大問題。為了評估這些問題的實質以及解決方法，美國衰老研究協會（AFAR）最近召開一系列會議，聚集頂尖科學家和醫生。專家們一緻認為，理解百歲以上老人的特殊生物學機制是一項關鍵挑戰。
在英國，這些百歲壽星隻占人口不足0.02%，他們卻已經比同輩人多活了近50年，因為上世紀20年代出生的人平均壽命不到55歲。他們是怎麼做到的？
我們知道，百歲老人能活這麼久是因為他們特别健康。與大部分普通人相比，他們的健康狀态能保持約30年，而當他們生病時，也隻會持續很短的時間。這種“發病率壓縮”[6]顯然對他們非常有益，也有利于整個社會。在美國，百歲老人生命最後兩年的醫療費用隻有70歲逝世的人費用的三分之一（大多數百歲老人甚至不用看醫生）。
百歲老人的後代往往也比平均人口健康得多，這表明他們遺傳到了父母的一些有益因子。但究竟是遺傳因素還是環境因素呢？
百歲老人并不總健康生活
百歲老人是健康生活的典範嗎？對普通大衆來說，注意體重，不抽煙，适度飲酒，每天至少吃5份水果和蔬菜，就能比完全不注意健康生活的人多活14年[7]。這一差異超過了英國最富裕和最貧困地區間所見到的差異，所以，出于直覺，良好的生活方式能幫助人們活過一個世紀。
但令人意外的是，事實并非完全如此。一項研究發現[8]，德系猶太百歲老人60%以上大半生都是“老煙槍”，其中一半的人還同時肥胖，不到一半的人也就稍微運動兩下，素食者更是不到3%。而且，這些百歲老人的後代并不比普通人更有健康意識。
但是，與食物消耗、财富和體重相同的同輩人相比，這些百歲老人患心血管疾病的概率隻有50% [9]。也就是說，這些人體内與生俱來有着異于常人之處。
一個大秘密
因此，有沒有可能是什麼罕見遺傳因素呢？如果有的話，存在兩種運作機制。其一，百歲老人可能攜帶能延長壽命的異常基因變異；或者反過來，他們可能缺乏導緻晚年疾病或損傷的常見基因變異。一些研究，包括我們自己的研究[10]，已經表明，百歲老人擁有的不良基因變異和普通人一樣多。
還有一些人甚至攜帶兩種已知的阿爾茨海默病風險基因（APOE4）拷貝，卻不會得病。所以，一個合理的假設就是百歲老人攜帶罕見的有益基因變異，而非缺少緻病基因。目前可獲取的最佳數據與該結論一緻。
超過60%的百歲老人都擁有基因變化，在生命早期調控生長的基因發生了改變。在其他物種中也能觀察到長壽個體的存在，而百歲老人正是人類物種的傑出代表。大部分人都知道，小型犬要比大型犬活得更長久[11]，但很少有人注意到，這是動物界的普遍現象。矮種馬的壽命長于一般馬[12]；許多擁有矮化突變的實驗室小鼠活得也比正常體型的小鼠更久[13]。造成這一現象的一個潛在原因是IGF-1生長激素的水平降低了，盡管人類壽星不一定比其他人更矮小[14]。
顯然，生長激素在生命早期非常必要，但越來越多的證據表明，從中年至晚年，高水平的IGF-1與晚年疾病的增加相關聯[15]。而其中具體的作用機制仍待闡釋。然而，在百歲老人群體中，生長激素水平最低的女性還是比水平最高的女性活得更久[16]。而且前者的認知功能和肌肉功能也更發達。
不過，這無法徹底解決問題。百歲老人在其他方面也與衆不同。例如，他們的膽固醇水平往往很好，這暗示着長壽可能出于多種原因。
總而言之，長壽老人是“自然實驗”的成果。他們向我們證明，即便個體受到風險遺傳基因的影響，抑或是自主選擇忽略健康信息，也有可能活得更健康長久——隻要擁有一些人們尚不了解的罕見突變。
理解這些機制的确切運作原理有助于科學家研發新藥，或者其他幹預手段，能在關鍵時刻靶向關鍵組織中的生物過程。如果這一切都能成為現實，那也許我們中有更多人能見到下一個世紀的陽光。不過，在那之前，還是要謹慎聽從百歲老人的生活秘訣。
參考文獻
[1]https://academic.oup.com/jnci/article/100/12/845/882914
[2]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867413006454#!
[3]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396419305912
[4]https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aaq1564
[5]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396418306297
[6]https://agsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jgs.14222
[7]https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-016-0630-6
[8]https://agsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1532-5415.2011.03498.x
[9]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29050682/
[10]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13216
[11]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12737
[12]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/age.12416
[13]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29653683/
[14]https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.1602025
[15]https://www.pnas.org/content/105/9/3438
[16]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12213
本文譯自Why it’s still a scientific mystery how some can live past 100 – and how to crack it原文鍊接：https://theconversation.com/why-its-still-a-scientific-mystery-how-some-can-live-past-100-and-how-to-crack-it-172020
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