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肝癌首個靶向藥物索拉非尼臨床數據以及不良反應

笑對人生 照亮黑暗

2007年11月，美國FDA批準索拉非尼用于治療不能切除的肝細胞癌。

2009年8月，中國FDA批準索拉非尼用于不能手術的晚期肝癌患者。

商品名：Nexavar（多吉美）

通用名：Sorafenib（索拉非尼）

靶點：VEGFR、PDGFR、RAF、MEK、ERK

廠家：Bayer

規格：200mg*60

中國是否上市：是

獲批适應症：肝癌、腎細胞癌、放射性碘難治性分化型甲狀腺癌

推薦劑量：每次400mg，每天2次，空腹服用（進食前1小時或進食後2小時）。

價格：原研25000 每月 VS 仿制 900每月

AP試驗

AP (Asia-Pacific)試驗是晚期HCC患者的一項随機、雙盲、安慰劑對照、國際、多中心、III期研究試驗(N=226)。

該試驗入選标準：ECOG PS≤2；肝功能良好；曾接受低強度放射治療的病人，其靶病竈的大小增加了25%或以上，或其靶病竈未接受低強度放射治療；必須在研究開始前至少4周停止局部治療。

01

臨床數據

經亞太地區患者的III期AP臨床試驗證實：索拉非尼（n=150）中位生存期為6.5個月，安慰劑（n=76）中位生存期為4.2個月。索拉非尼延長了47%患者的生存時間。

在AP試驗中，預先計劃的探索性亞組分析顯示，所有分析的患者亞組均有OS獲益。

在AP試驗中，接受索拉非尼治療的患者與接受安慰劑治療的患者的總體死亡風險降低32% (HR：0.68；95%，可信區間：0.50 - -0.93；P = 0.014)。

02

不良反應

索拉非尼組最常見的不良反應包括：手足綜合征（45%）、腹瀉（25.5%）、脫發（24.8%）、疲勞（20.1%）、皮疹（20.1%）、高血壓（18.8%）、厭食（12.8%）、惡心（11.4%）。

索拉非尼組常見的3~4級不良反應包括：手足綜合征（10.7%）、腹瀉（6.0%）、脫發（未知）、疲勞（3.4%）、皮疹（0.7%）、高血壓（2.0%）、厭食（0%）、惡心（0.7%）。

SHARP 試驗

SHARP試驗是一項随機、雙盲、安慰劑對照、國際、多中心、III期研究試驗，研究對象為晚期不可切除HCC的患者 (N=602)。

該試驗入選标準：經LRT治療失敗；不适合做LRT治療。局部治療必須在基線掃描前至少4周完成；無微血管疾病或高血壓；存在微血管疾病/高血壓或兩者皆有；ECOG PS 0 - 2。

LRT

LRT包括TACE、deba -TACE、TARE、Y-90、SIRT或以前的局部治療(LT)，包括手術、放療、肝動脈栓塞、化療栓塞、射頻消融、經皮注射或冷凍消融。

01

臨床數據

索拉非尼VS安慰劑的III期臨床試驗的結果證實：索拉非尼（n=299）中位生存期為10.7個月，安慰劑（303）中位生存期為7.9個月。索拉非尼延長了44%患者的生存時間。


索拉非尼組1年生存率為44%，安慰劑組為33% (P=0.009)。 在SHARP試驗中，預先計劃的探索性亞組分析顯示，所有分析的患者亞組均有OS獲益。

在SHARP試驗中觀察到較低疾病負荷患者的OS改善（如上圖所示）。所有接受索拉非尼治療的患者與接受安慰劑治療的患者的總體死亡風險降低了31% (HR：0.69：95%，可信區間：0.55-0.87；P < 0.001) 。

02

不良反應

在SHARP試驗中，索拉非尼組不良反應總發生率為80%。

索拉非尼組常見的不良反應包括：腹瀉（39%）、疲勞（22%）、手足綜合征（21%）、皮疹（16%）、脫發（14%）、厭食（14%）、惡心（11%）、體重下降（9%）、皮膚幹燥（8%）、皮膚瘙癢（8%）、腹部不适（8%）、出血（7%）、聲音變化（6%）、嘔吐（5%）、高血壓（5%）、其他皮膚不良反應（5%）、肝功能異常（＜1%）。

索拉非尼組常見的3級不良反應包括：手足綜合征（8%）、腹瀉（8%）、疲勞（3%）、體重下降（2%）、高血壓（2%）、腹部不适（2%）、出血（1%）、嘔吐（1%）、皮疹（1%）、其他皮膚不良反應（1%）、厭食（＜1%）、惡心（＜1%）、肝功能異常（＜1%）。

索拉非尼組常見的4級不良反應包括：疲勞（1%）。

GIDEON研究

GIDEON研究是迄今為止在HCC中進行的最大的前瞻性全球研究之一。來自亞太地區、歐洲、美國、拉丁美洲和日本5個不同地區的39個國家共納入3371例患者接受索拉非尼治療。

總的來說，在Child-Pugh（肝功能分級）亞組中，大多數患者的初始推薦劑量為800毫克。一些病人開始接受較低劑量的治療。

該研究入選标準：不可切除的肝細胞癌；接受過系統治療；決定用索拉非尼治療；預期壽命至少為8周；簽署知情同意書。

01

臨床數據

GIDEON研究中經索拉非尼治療的Child-Pugh A狀态患者的中位OS為13.6個月。

在亞組中，經索拉非尼治療的Child-Pugh A狀态患者的OS超過1年。

Child-Pugh A級：中位OS為13.6個月；Child-Pugh B級：中位OS為5.2個月。

Child-Pugh分級（肝功能分級）

A級：5－6分 手術危險度小，預後最好，1~2年存活率100%~85%。

B級：7－9分 手術危險度中等，1~2年存活率80%~60%。

C級：≥10分 手術危險度較大，預後最差，1~2年存活率45%~35%。

02

不良反應

常見不良反應：腹瀉（n=981，30.6%）、手足綜合征（n=869，27.1%）、疲勞（n=760，23.7%）、厭食（n=483,15.1%）、腹痛（n=448，14.0%）、肝功能異常（n=395，12.3%）、皮疹（n=395，12.2%）、惡心（n=320，10.0%）、高血壓（n=309，9.7%）、發燒（n=191，6.0%）。

INSIGHT研究

INSIGHT研究是一項針對HCC患者的國際(德國/奧地利)非幹預上市後監測研究。INSIGHT研究旨在評估患者的特點，以及索拉非尼在現實治療條件下的療效和安全性。

該研究入選标準：診斷為HCC的住院和門診患者；研究人員決定用索拉非尼。

01

臨床數據

在INSIGHT研究中，經索拉非尼治療的患者OS中位數為14.8個月。

在亞組中，Child-Pugh A狀态患者的OS中位數超過2年。

BCLC-B ：Child-Pugh A狀态患者的OS中位數為24.5個月；Child-Pugh B狀态患者的OS中位數為10.6個月。

BCLC-C ：Child-Pugh A狀态患者的OS中位數為16.8個月；Child-Pugh B狀态患者的OS中位數為7.5個月。


02

不良反應



常見不良反應包括：腹瀉（n=266，34%）、手足綜合征（n=130，17%）、惡心（n=63，8%）、疲勞（n=62，8%）、皮疹（n=130，6%）。 常見的3級不良反應包括：腹瀉（n=38，5%）、手足綜合征（n=30，4%）、疲勞（n=14，2%）、惡心（n=7，1%）、皮疹（n=4，＜1%）。 常見的4級不良反應有：腹瀉（n=4，＜1%）、手足綜合征（n=2，＜1%）、疲勞（n=1，＜1%）、惡心（未知）、皮疹（未知）。

SOFIA研究

SOFIA研究是一項多中心、研究者驅動、觀察性、非介入性研究，目的是評估索拉非尼的安全性和有效性。

該研究入選标準：臨床上失代償的晚期HCC患者和不适合或對消融治療無效的中度HCC患者；研究人員決定用索拉非尼。

01

臨床數據

在SOFIA研究中，經索拉非尼治療的患者OS中位數為10.5個月。

在亞組中，經索拉非尼治療的Child-Pugh A狀态患者的OS延長到了1年以上。

Child-Pugh A狀态患者的OS為12.7個月；Child-Pugh B狀态患者的OS為7.7個月。

02

不良反應

常見不良反應有（n=269，91%）：疲勞（n=195，66%）、體重下降（n=115，39%）、腹瀉（n=103，35%）、手足綜合征（n=82，28%）、動脈高血壓（n=53，18%）、惡心嘔吐（n=34，11%）、出血（n=26，9%）、便秘（n=18，6%）、口腔炎（n=17，6%）、皮疹（n=15，5%）、任何心血管事件（n=15，5%）。

常見1~2級不良反應有（n=136，46%）：疲勞（n=121，41%）、體重下降（n=97，33%）、腹瀉（n=85，29%）、手足綜合征（n=57，19%）、動脈高血壓（n=32，11%）、惡心嘔吐（n=25，8%）、便秘（n=18，6%）、口腔炎（n=17，6%）、出血（n=10，3%）、皮疹（n=8，3%）、任何心血管事件（n=8，3%）。

常見3~4級不良反應有（n=133，45%）：疲勞（n=74，25%）、手足綜合征（n=25，9%）、動脈高血壓（n=21，7%）、體重下降（n=18，6%）、腹瀉（n=18，6%）、出血（n=16，5%）、惡心嘔吐（n=9，3%）、皮疹（n=7，2%）、任何心血管事件（n=7，2%）。

警告注意事項

心血管事件

出血

高血壓

皮膚毒性

胃腸穿孔

傷口愈合

QT間期延長和扭轉型室性心動過速

肝髒毒性

胚胎毒性

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