發酵在中藥研究中的應用
【摘要】 中藥經發酵後，其有效成分能被充分分離提取、具有更強的生物活性和較低的副作用。該文回顧了中藥發酵的意義、和現狀和具體應用，對發酵須解決的關鍵問題，如發酵藥材、發酵菌種、發酵條件、有效成分的篩選和藥理模型進行綜述。
【關鍵詞】 微生物發酵 中藥 生物轉化
發酵是指利用生物體（包括微生物、植物細胞等）的代謝功能，使有機物分解的生物化學反應過程。以适宜的培養基為營養，通過微生物的生長代謝和生命活動産生豐富的次生代謝産物。借鑒中醫藥組方思想，将單味中藥、具有類似或協同作用的中藥進行發酵，目的是産生新化合物、增強功效或者降低單一藥物不良作用。中草藥經發酵、生物轉化後，其有效成分能被充分分離、提取；經生物轉化更具有生物活性，在中藥化過程中具有重要地位。中藥的發酵工程和酶工程已被列為國家科技部“十五規劃”中的重要項目之一；中藥發酵是實現中藥現代化、具有高科技水平新技術［1］。
1 中藥發酵的曆史和現狀
1.1 中藥發酵的曆史
發酵中藥的應用在我國具有悠久的曆史，是傳統中藥加工炮制的重要方法之一，發酵中藥作為一種炮制、加工工藝，不但改變了煎、煮、熬、煉、蒸、浸的傳統工藝，而且使藥效提高、藥性發生改變。如中藥淡豆豉為桑葉或麻黃等的發酵品，不同的培養基經同樣的微生物處理後會産生藥性的差異，利用該特性可生産不同适應症的中藥，發酵淡豆豉時以桑葉、青蒿發酵者，藥性偏于寒涼，多用于風熱感冒或熱病胸中煩悶之症；以麻黃、紫蘇發酵者，藥性偏于辛溫,多用于風寒感冒頭痛之症［2］，以上中藥的炮制過程是微生物發酵中藥複合體系的建立過程。目前臨床應用的發酵(制品)中藥主要有神曲、半夏曲、淡豆豉、豆黃等，其工藝均為固體發酵。
1.2 中藥發酵的現狀
除傳統的中草藥炮制，以中草藥發酵生産藥物的研究起步較晚，20世紀80年代的研究主要集中在真菌類自身發酵産生次生代謝，如靈芝菌絲體、冬蟲夏草菌絲體發酵等,多為單一發酵［3］。現代利用中草藥發酵的研究已從單味藥涉及到複方研究且取得顯著成果，成藥片仔癀即是用麝香、牛黃、蛇膽、三七等名貴中藥的微生物發酵物,為臨床退黃、消腫的良藥；三株口服液屬營養保健食品，它以大豆芽為原料，在牛肉湯、大豆芽浸液、酵母膏、蔗糖、葡萄糖中加入雙歧杆菌、嗜酸乳杆菌和DL菌聯合發酵制成，産品有益于保持胃腸道健康。楊海龍等［4］借助真菌靈芝産生的豐富酶系通過對薏苡仁的轉化，使薏苡仁的主要成分發生了變化。“康複靈”為抗癌驗方，主要成分有靈芝發酵菌、黨參、麥冬、豬苓、薏苡仁、淮山藥等，經生物發酵轉化後多數樣品具有抑制小鼠/180肉瘤生長的作用［5］。以上中藥發酵成功的事例充分說明微生物發酵已成為中藥現代化研究的重要内容之一。
國外對于中藥發酵的研究報道較少，主要在食品、酶工程，如日本的納豆，用Bacillus菌發酵大豆，因為Bacillus菌酶系豐富，包括澱粉酶、纖維素酶和蛋白酶，且能增加維生素K含量，Bacillus subtilis菌環能消除小腸内緻病菌，其提取物具有明顯的抗癌活性和降壓作用［6］。中草藥發酵的研究有必要借鑒上述成功的經驗。
2 發酵在中藥研究中的應用
2.1 提高有效成分提取率
中草藥中植物類藥材占90％，藥材有效成分多存在于胞漿中，植物細胞壁是由纖維素、半纖維素、果膠質、木質素等物質構成的緻密結構。在中藥有效成分提取過程中，當胞漿中的有效成分向提取介質擴散時，必須克服細胞壁及細胞間質的雙重阻力，使有效成分浸出受阻。 微生物可利用中藥中的成分為營養進行分裂、生長、繁殖和代謝，在代謝過程中分泌蛋白酶、纖維素酶、半纖維素酶、果膠酶、澱粉酶等幾十種胞外酶進入培養基，使細胞破裂，細胞間隙增加，減小細胞壁、細胞間質等傳質屏障對有效成分從胞内向提取介質擴散的傳質阻力。體外試驗證明對盾葉薯蓣采用預發酵有效組分薯蓣皂苷元的産率明顯提高［7］。
2.2 提高有效成分的吸收和利用
傳統中草藥給藥途徑多采用口服，小分子活性物質易通過血腦屏障而與人體細胞蛋白結合,因而比大分子物質具有更高的活性。藥物中的有效成分在進入腸道後與腸道菌群發生關聯，某些成分經細菌的作用發生代謝轉化後被吸收，體内環境中腸道菌群是完成中藥有效成分代謝的重要因素之一。研究證明多種中藥有效成分被腸道菌群代謝後發生轉化，産生出具有較強藥理活性的代謝産物。如大豆異黃酮主要以9種異黃酮糖苷和3種相應的配糖體組成， 經腸道微生物作用，部分糖苷脫離釋放出遊離式的二羟基異黃酮(大豆苷元,daidzein)和三羟基異黃酮(染料木黃酮,genistein)，這兩種異黃酮可以被機體有效吸收［8］。中藥經發酵處理更有利于有效成分的吸收和利用。
2.3 産生新化合物
王玉紅等［9］在靈芝發酵過程中加入黃芪，結果發酵液中多糖的組分發生變化,有可能産生新的物質。 李國紅［10］用枯草芽孢杆菌Bacillus subtilis(Ehrenberg)Cohn對三七須根進行發酵，得到5個新化合物。微生物在分裂、生長、繁殖和代謝過程中可将中草藥的成分分解轉化，由于中藥的某些物質可能對微生物的生長代謝及活性成分的産生有促進或抑制作用，微生物在中藥的特殊環境中也有可能改變自身的代謝途徑，在生長過程中産生豐富的初生或次生代謝産物，或以中藥中的有效物質或一些非有效物質為前體，經酯化、氧化、葡萄糖基化、異構化、甲基化、去甲基化、乙酰化等多種生物轉化形成新的化合物，發酵具有反應選擇性強、反應條件溫和、副産物少、不造成環境污染和後處理簡單以及可以進行傳統有機合成所不能或很難進行的化學反應等優點［11，12］，具有一般化學反應無法比拟的優點。
2.4 減毒增效
微生物有可能将中藥中的有毒物質進行分解,從而降低藥物的毒副作用。喜樹堿具有較強的抗腫瘤活性,同時又具有嚴重的胃腸毒性，如抑制骨髓功能和引起出血性膀胱炎等，制約了它在臨床的進一步應用，10-羟基喜樹堿是喜樹堿的結構類似物，對多種癌症具有顯著的療效，且毒副作用很小，但它在喜樹中的含量僅為十萬分之二，提取分離費時、費力，朱關平［13］采用無毒黃曲黴菌株1100T-419将喜樹堿轉化為10-羟基喜樹堿，轉化率達50%以上。
大黃生用瀉下作用峻烈，易引起腹痛、惡心等胃腸道反應。大黃瀉下成分主要是結合性蒽醌衍生物，其中以二葸酮番瀉苷的作用最強。在中醫臨床中，為了緩和大黃的瀉下作用及對胃腸道的不良反應，常用不同的炮制方法，使結合性蒽醌分解或破壞，從而緩和瀉下作用和其它副作用，研究用酵母菌發酵大黃，結果大黃總蒽醌含量略有降低，結合型蒽醌含量降低，分離型蒽醌含量增加，起到減毒增效的作用［14］。
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