剖析疾病溶血過程——血管内溶血是PNH根本病因
陣發性睡眠性血紅蛋白尿症（ , PNH）是一種後天獲得性的造血幹細胞突變所緻的紅細胞膜缺陷性溶血病[1]。臨床主要表現為不同程度的溶血、血紅蛋白尿、骨髓造血功能衰竭和血栓形成等[2]。深入研究其發病機制及溶血過程，有助于臨床明确診斷及尋找合适的治療方案。
PNH發生的根本原因是末端補體激活引起的血管内溶血
1. PNH是一種PIG-A基因體細胞突變導緻的獲得性造血幹細胞克隆性疾病
糖化磷脂酰肌醇-A（PIG-A）基因位于X染色體上(Xp22.1)，負責編碼484個氨基酸的蛋白産物-1-6N-乙酰氨基葡萄糖轉移酶的一個亞基。PIG-A基因在内質網膜上将UDP-N-乙酰氨基葡萄糖中N-乙酰氨基葡萄糖轉移至肌醇，形成磷脂酰肌醇，這是合成糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨連蛋白的第一步反應，因此，PIG-A基因是 GPI 錨連蛋白合成所必需的基因[3]。
然而， PNH患者由于PIG-A基因的突變，導緻GPI錨連蛋白的合成在早期受阻，使得GPI無法固定在造血幹細胞表面，産生了GPI錨定蛋白缺陷的前體細胞，并擴增為GPI錨定蛋白缺陷的PNH血細胞。這些血細胞表面缺失的蛋白包括CD55、CD59等[4]。其中，CD55（衰變加速因子，DAF）和CD59（反應性溶解膜抑制物，MIRL）屬于補體抑制蛋白，CD55作為一種廣泛表達的膜蛋白，可防止C3轉化酶的形成并增加其不穩定性，從而減弱補體級聯反應，而CD59是末端補體的主要抑制劑，可以抑制補體介導的裂解，并抑制膜攻擊複合體（MAC）的組裝。因為它們的缺失，導緻不受控制的補體激活，并繼而由此産生血管内溶血[5]。
2.末端補體激活介導的血管内溶血過程是PNH根本病因
補體系統是免疫系統中的重要組成部分，由一系列的血漿蛋白參與構成。補體的激活分為三種途徑：經典途徑、凝集素途徑和旁路途徑。三種途徑由不同的起始因子介導并産生C3轉化酶，随後，C3經由C3轉化酶活化，成為C3b，并與C3轉化酶結合形成C5轉化酶活化C5，形成C5a和C5b, C5b與其他補體分子結合為MAC，MAC穿過PNH紅細胞的脂質雙分子層，在紅細胞的細胞膜上形成許多小孔，水份由于滲透壓作用通過孔隙進入紅細胞，紅細胞膨脹并最終破裂，發生溶血。因此，末端補體異常激活引起的血管内溶血是PNH的根本病因[6]。
圖1. 補體系統介導PNH血管内溶血過程[6]
血管内溶血與血管外溶血的區别
血管内溶血（IVH）是紅細胞在血管内被破壞，當發生血管内溶血（IVH）時，紅細胞直接在血循環中破裂，導緻大量遊離血紅蛋白、血紅素、鐵的釋放，進而引起一氧化氮的消耗，從而導緻多器官損傷，可能引起血栓形成、腎功能損傷、肺動脈高壓、過早死亡等嚴重後果[7]。
● 血栓[8-10]：這是PNH患者最常見的死因，40%至67%的PNH患者死于血栓栓塞。PNH血栓形成的機制尚不完全明确，但血管内溶血是導緻凝血的重要原因，而且由于補體激活引起的溶血、炎症和凝血之間存在惡性循環，因此會不斷加重血栓形成的持續進展。
●腎髒損傷[9,11,12]：腎損傷會影響約64%的PNH患者，PNH并發慢性腎髒疾病是溶血和血栓形成共同作用的結果。遊離血紅蛋白在腎近端小管重吸收，并在近端小管上皮細胞内分解為含鐵血黃素，含鐵血黃素沉積在腎髒，導緻腎損傷，同時一氧化氮的的消耗、生物利用度下降會使腎髒血管收縮、阻力增大，導緻腎血流量減少、腎髒缺血缺氧，造成急慢性腎損傷。
●肺動脈高壓[11-13]：血管内溶血引起的一氧化氮的消耗、生物利用度下降，使肺血管平滑肌功能失調、肺血管阻力增大逐漸形成肺動脈高壓，此外血液的高凝狀态及肺栓塞也是肺動脈高壓形成的重要原因。
PNH以血管内溶血為主，而血管内溶血的重要指标是LDH水平。LDH是人體内糖代謝中的重要激酶之一，廣泛存在于人體的各種組織中，如血液、心肌、肝、腎、骨骼肌、肺等，而紅細胞内的LDH約為正常血清的1000倍。一項納入301例韓國PNH患者的回顧性注冊登記研究數據顯示，LDH≥1.5×ULN患者的血栓栓塞發生率，是LDH＜1.5×ULN患者的7倍；如在此基礎上患者還出現腹痛、呼吸困難、胸痛等症狀，血栓栓塞風險還會進一步增加約10-19倍[14]。因此，PNH的主要治療目标為降低LDH水平，而從疾病機制不難看出，補體系統在PNH的溶血發生中起到重要作用，因此對補體的抑制是治療PNH的有效方式。
血管外溶血（EVH）是被C3b标記的紅細胞在網狀内皮細胞内被破壞。一般而言，血管外溶血的紅細胞所受的損傷較輕，可能導緻紅細胞在脾、肝内被巨噬細胞識别并吞噬破壞，引起脾腫大，血清遊離膽紅素輕度增高等，大多數情況下的EVH并不具備顯著的臨床影響，無需緊急幹預。
補體抑制劑是治療PNH的有效方式
PNH的可選治療方案包括補體抑制劑、激素、免疫抑制劑、異基因造血幹細胞移植、對症支持治療等。在補體抑制劑不可及之前，糖皮質激素、輸血、鐵劑、抗凝、造血幹細胞移植等都是常用的治療方案。在僅接受傳統治療下，PNH的生存和預後狀況不佳，5年死亡率達到35%，10年死亡率大約50%[18]。
補體抑制劑靶向補體通路，阻斷末端補體或近端補體激活，是PNH重要的治療藥物。末端補體C5抑制劑（如依庫珠單抗等）可以特異性結合補體C5，阻斷補體末端通路MAC的形成。補體激活的所有途徑均彙聚于末端補體蛋白C5的裂解處，從而産生具有促炎和細胞裂解特性的分子。因此，補體C5抑制劑阻斷末端補體激活，同時保留近端補體的免疫保護和免疫調節功能。為了最大限度地降低免疫原性，科研人員将小鼠互補決定區移植到人重鍊和輕鍊種系抗體框架序列中。此外，人 IgG2 和 IgG4 重鍊序列組合在一起形成雜合恒定區，該恒定區無法結合 Fc 受體或激活補體級聯。依庫珠單抗對人C5具有高親和力，可有效阻斷其裂解以及下遊促炎和細胞溶解特性[15]。依庫珠單抗研究顯示治療1周可改善PNH患者的LDH水平，到第26周LDH水平降低85.8%，輸血率減少73%，生活水平也顯著改善[16]，降低嚴重血栓事件，延長生存期[17]。除依庫珠單抗外，新型C5補體抑制劑如、等也已經開展了積極的臨床探索。其中，在研究中顯示[19]，在溶血控制和避免輸血的共同主要終點以及突破性溶血（BTH）和血紅蛋白穩定性（Hb）的次要療效終點中，的表現均不劣效于依庫珠單抗。
末端補體C5補體抑制劑之外，又有研究者嘗試探索近端補體C3、B因子、D因子抑制劑的臨床應用。近端補體抑制劑通過抑制近端補體活化，阻止C3b形成C5轉化酶，對上遊補體通路進行阻斷。其中，C3補體抑制劑在III期研究中，第16周患者血紅蛋白水平（g/dl）提高2.37 g/dl，脫離輸血比例達到85%[20]，3年随訪數據顯示，僅使用，脫離輸血比例下降為52%，BTH發生率為28.8%，感染發生率為78.8%[22]。B因子抑制劑在III期研究中，從基線至24周，脫離輸血且血紅蛋白水平增加≥2 g/dL的患者比例達92.2% [21]，目前最長随訪周期為48周。
總之，PNH根本病因是末端補體C5激活引起的血管内溶血，并由此帶來的包括血栓、腎髒損傷、肺動脈高壓在内的一系列嚴重危害。PNH患者的治療目标也不僅局限于短期的療效，更要關注患者的長期獲益。
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