【科普】神經電刺激那些事兒

2017-06-25

神經刺激：發展曆程

神經刺激——治療性激活或調節的神經系統的一部分——在外科與内科治療之間占有獨特的一席之地。與外科手術相似，神經刺激以特異的解剖學定位點為靶點。但是，與外科手術不同的是，神經刺激可調節且可逆，同時刺激裝置在必要時可以被關閉。神經刺激同樣可以回避藥物治療帶來的全身不良影響，當然它也有自己的一定副作用。

神經刺激的發展史：令人震驚的開端

神經刺激療法的開端可以追溯到古埃及時代，一些雕刻作品表明古代埃及人可能使用電魚來治療疾病。電刺激疼痛最早在公元46年由羅馬的醫生和藥物學家Scribonius Largus描述，他稱電鳐魚的射線沖擊可以用于緩解頭痛和痛風。多年來，倒黴的電魚也被用來治療抑郁症、癫痫和痔瘡。（如果沒有效果的話，這種治療方法保證讓人終身難忘！）

早期的失誤

本傑明·富蘭克林是第一個使用神經刺激的美國人。富蘭克林學習了意大利解剖學家Leopoldo Caldani的工作成果——萊頓瓶中的電脈沖可以引起青蛙腿的抽動。懷着嘗試這一陌生新力量的渴望，富蘭克林開始了他自己的實驗。不幸的是，他使用的高電壓讓他的父母不得不經受額外的損傷、疼痛和燒傷。富蘭克林在巴黎法蘭西學院報告了他的失敗結果之後，美國的神經刺激熱也消退了。

科學再次紮根

由Luigi Galvani和Alessandro Volta進行的“動物電”研究再次點燃了人們在神經刺激治療疼痛方面的興趣。1804年，Galvani的侄子，物理學教授Giovanni Aldini，對最近斬首的囚犯的大腦進行電刺激，并親眼目睹了囚犯臉上扭曲的表情。1872年，David Ferrier通過确定猴子大腦皮層運動區進一步發展了定位研究，接着在1874年，美國醫生Robert Bartholow首次報告了對清醒狀态人類大腦的電刺激。在上世紀50年代初，Penfield和Jasper發表了第一份準确全面的人腦皮質功能分布地圖。法拉第在1832年發現變化的磁場會産生電流，這為後來經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）提供了科學依據，為其發展奠定了基礎，現在已被廣泛應用。現代TMS研究于1985年由Anthony Baker在英國謝菲爾德發起。

腦刺激：早期的發展

1938年，Bailey和Bremer在貓的皮層觀察到迷走神經刺激的作用。同一年，Ugo Cerletti首先使用腦電擊療法治療嚴重精神病，引起全身癫痫發作。1947年立體定位框架的發展通過更精确的電極放置促進了深部腦刺激的科學性和安全性。神經生理學地圖集最終的建設進一步完善了腦深部核的定位。截止到1956年，“精神外科手術”的應用超過6萬例，這一弊端推動了無創治療，如神經刺激的發展。

理論追趕實踐

Melzach和Wall在1965年提出的疼痛“門控理論”通過神經刺激為緩解疼痛構建了一個合理的框架。為了治療心髒手術後心髒傳導阻滞，體外心髒起搏器發明後，1960年和他的同事制造了第一個完全植入型心髒起搏器。1967年，神經外科醫生C. Norman Shealy首先植入了脊髓後索電刺激。這個原型成為現在無處不在的皮神經電刺激單元的基礎，在1974年成為專利。1976年，美敦力公司（明尼阿波利斯，明尼蘇達州）建立了神經部門，重點為深部腦刺激治療慢性疼痛。作為将神經刺激用作醫療的一個例子，美敦力公司現在的業務遍及160個國家，每年在研發上花費20億美元，并為超過5萬名患者提供産品。

20世紀80年代以來

到了20世紀80年代，藥物治療癫痫和精神疾病的效果已經十分可觀。但是，由于副作用的限制，治療的缺口至今仍然存在。雖然癫痫手術有一定療效，手術失敗的例子仍然屢見不鮮。大量藥物難治性癫痫患者正在尋找藥物的替代品，在1988年，J. Kiffin Penry首先在患者體内植入迷走神經刺激器。慢性疼痛對全球超過10億人造成影響，是醫療需求未達到滿足的一個主要領域。多種神經刺激類型開始用于慢性疼痛，包括深部腦刺激、外周神經刺激、經顱直流電刺激、TMS和脊髓刺激。針對具體神經的刺激也用來控制疼痛或發揮其他神經調節作用，如舌下神經、枕大神經、翼腭神經、三叉神經及迷走神經。

神經刺激的局限性

1968年發現了左旋多巴用于治療帕金森病，1954年則發現了治療精神分裂症的氯丙嗪療法，這兩項發現明顯減少了侵入性及消融治療的需求。到了20世紀70年代，侵入性神經刺激的試驗結果可能被顯著安慰劑效應破壞這一事實也逐漸清晰。研究人員認為，深部腦刺激的未來試驗需要“積極”和“消極”植入電極的盲法觀察意見。神經刺激的不良生理活動是多種多樣的，可能包括多汗、呼吸頻率、潮紅、惡心、動眼神經症狀、心動過速等多種改變。手術并發症，如感染、疼痛和稀有的腦實質出血也可能會發生。關于認知表現的報道有下降和提高兩種，說法不一。有時還可能會出現引線斷開，并且電池也需要更換。

迷走神經刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）

雖然之前已經嘗試使用神經刺激控制癫痫，如上世紀70年代的Cooper的試驗對小腦進行慢性刺激，1997年，美國食品和藥品監督管理局（FDA）首次批準了大型雙盲對照試驗。對于那些耐藥并且不适合癫痫手術的患者，迷走神經刺激（VNS）已經成為治療癫痫的一個重要選擇。2005年，FDA同樣批準了VNS用于抑郁症的治療。VNS的不良反應可能包括胸痛咳嗽、呼吸困難、感覺異常、惡心、咽喉疼痛和語音改變。手術的并發症，如大量出血、感染和永久聲帶麻痹較為罕見。迄今為止，世界各地已有超過7萬名患者接受了VNS植入治療。

VNS：作用機理

迷走神經包含有髓鞘的A和B纖維，以及無髓鞘的C纖維。慢性迷走神經刺激似乎主要影響A纖維。傳入信号直奔腦幹并最終到達邊緣系統、網狀系統和兩個大腦半球的自主中心。潛在的活動機制，包括去同步的效果，改變了神經遞質和神經元代謝，并增加了Fos表達。神經影像學揭示了迷走神經刺激在小腦、大腦邊緣系統和丘腦引起的變化。除了其局部電化學作用，迷走神經刺激還可能誘導長期的神經調節作用。然而，VNS确切的抗驚厥和抗抑郁機制尚不明确。

VNS：研究中的用途

除了FDA批準的适應症，美國神經病學學會循證指南更新推薦VNS“用于小兒癫痫、LGS（Lennox-Gastaut syndrome）相關性癫痫發作和癫痫成人患者心境改善（C級）”。由于VNS影響炎症因子的産生，慢性炎症成為另一個可能的靶點。VNS可調節腦和脊髓内多疼痛相關的結構，用于控制疼痛的研究也在進行。另外，因為迷走神經刺激觸發兒茶酚胺的釋放，在緩解哮喘發作方面可能有一定作用。其他研究中的用途包括焦慮、渴望、卒中、耳鳴和創傷性腦損傷。最近無創VNS的發展可進一步加快其他應用的研究，它不需要進行電極放置手術或植入發生器。

VNS：設備和用途

VNS治療癫痫和抑郁症的一個設備由Cyberonics公司（休斯頓，德克薩斯州）制造。這些年來，原來冰球大小的脈沖發生器體積已大大縮小，用以提高患者的舒适度和為手術植入提供便利。2015年1月，美國FDA批準了另一個植入VNS設備，由EnteroMedics公司（聖保羅，明尼蘇達州）制造的vBloc?Maestro?系統，作為饑餓抑制劑用來治療BMI為35～45kg/m2的難治性肥胖患者。它由植入胸腔的充電脈沖發生器，以及連接到位于胃食管交界處正上方迷走神經幹的兩個電極組成。這種“神經代謝療法”以低電壓、高頻率的脈沖間歇阻斷迷走神經。推測這種神經刺激可以發送腹脹或飽腹信号給大腦，從而勸阻患者攝入更多食物。目前為止有超過600名患者已被治愈。副作用包括嗳氣、胸痛、胃灼熱、疼痛、吞咽困難和手術并發症。另一款新産品是gammaCore公司（巴斯金山脊，新澤西州）所提供的手持VNS設備，用于預防和急性治療偏頭痛、叢集性頭痛、偏頭痛持續狀态和藥物過度使用性頭痛。雖然已經在歐洲獲得批準，但手持VNS還沒有獲得FDA的批準。

反應性皮層刺激

2013年，FDA批準了NeuroPace RNS系統（加州山景城）的RNS?神經刺激器用于治療難治性癫痫。該裝置由一個或兩個電極組成，對腦内癫痫發作區域進行立體定位并放置電極。電池組植入在頭皮下。RNS是一個閉環系統，首先探測一場的腦波，然後在患者出現癫痫的臨床症狀前用電刺激對此進行回應。在一項為期三個月的多中心雙盲随機試驗中，191名患有難治性部分癫痫發作的患者被納入其中，開啟RNS系統的患者癫痫發作比起關閉系統的患者減少超過兩倍（38% vs 17%）。不同于其他抗癫痫藥物，随着時間的推移癫痫的控制一直有改善，認知和情緒也不會受到不利影響。

深部腦刺激（Deep-Brain Stimulation，DBS）

深部腦刺激的崛起

DBS最初被用于治療行為障礙和慢性疼痛。然而，DBS運動障礙領域的安全性和有效性是由Alim-Louis Benabid等人确定的。在上世紀90年代初，丘腦DBS治療震顫與丘腦毀損術相比安全許多，這一點已經達到共識，因而DBS的使用有所增加。到1997年，DBS用于治療特發性震顫和帕金森病相關震顫獲得了FDA的批準。2002年，蒼白球内部（globus pallidus pars interna，GPi）DBS和丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）DBS被用于治療帕金森病。

目前為止，已有超過6萬患有進展性帕金森病的患者接受了DBS治療，現在這一療法已經被接受。盡管DBS對帕金森病的運動波動和運動障礙有效，但它不改善認知、步态、情緒或姿勢。這些非運動症狀仍然是治療上的一大挑戰。2003年，FDA同樣批準了GPi和STN的DBS用于治療一般和節段原發性肌張力障礙的人道主義設備豁免。

神經刺激并不是手術

雖然安裝神經刺激設備需要進行手術，但神經刺激本身并不是手術治療。手術治療通常意味着組織的消融或切除，神經刺激的作用則是調節神經系統。它雖然具有侵入性，但并不是破壞性的。DBS用于肌張力障礙、帕金森病、特發性震顫使消融手術的數量也相應減少。技術（包括電池技術）的進步促進了設備的改進。神經影像學方面的進展，如PET、功能性MRI和彌散張量成像，可以顯示出異常的神經網絡，暴露可能的神經刺激目标。

DBS：FDA批準

随着立體定位技術的進展，再加上藥物治療和切除手術的局限性，這都為1997年FDA批準DBS用于特發性震顫鋪平了道路。随後FDA批準DBS用于其他适應症，包括2002年的帕金森病和2003年的肌張力障礙。2009年，FDA在DBS用于難治性強迫性障礙（obsessive compulsive disorder，OCD）的治療上批準了人道主義設備豁免。2010年，DBS一項包括110名癫痫患者的随機試驗未通過FDA的批準，不過歐洲藥品管理局批準DBS用于丘腦前核，作為難治性部分性癫痫發作的輔助治療。

DBS：研究中的用途

DBS同樣在各個領域做出了一些嘗試，包括阿爾茨海默病的遺忘性認知障礙、慢性疼痛、叢集性頭痛、進食障礙、癫痫、凍結步态、高血壓、嚴重抑郁、肥胖、創傷性腦損傷和抽動穢語綜合征。但是，目前為止，尚未有精神科相關治療通過FDA的批準（OCD的“豁免”除外）。盡管使用了幾十年，DBS的作用機制仍然不明，這可能是由于其在多個基底節和邊緣通路的複雜動作。可能的機制包括：抑制和興奮、放電頻率和模式的改變、神經化學改變、血流變化、星形膠質細胞和神經元的作用以及神經可塑性的可能。

DBS：設備和訓練

适當的病人選擇對于DBS療法的成功是很重要的。DBS和其他神經刺激裝置的設置必須針對每個患者的需求和耐受度完成。設備的電流、頻率、脈沖寬度、電壓和開/關時間表必須由一位學識淵博、經驗豐富的神經生理學家，通常是神經内科或神經外科的專家進行調整。Medtronics和其他公司制造的DBS可以進行多重設備使用。醫生們，尤其是神經内科和神經外科醫生，需要對神經刺激裝置越來越多的使用指征和應用範圍熟悉并掌握。為了滿足對神經刺激專家需求的不斷增加，DBS專用學術獎金已為神經内科、神經外科及精神科所用。

經顱磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）

TMS提供快速交變磁場的短脈沖，脈沖可以無痛穿過顱骨，并且誘導腦中的電流。這種電流引起神經元去極化，産生動作電位。根據刺激頻率不同，TMS可以發揮抑制或興奮的作用。患者在清醒狀态接受治療，治療後可以立即恢複正常活動。這一神經刺激方法已經被FDA批準用于治療藥物抵抗性抑郁症，近期批準用于治療有先兆偏頭痛患者的頭痛發作。TMS其他可能的适應症包括神經性疼痛、精神分裂症的陽性和陰性症狀、預防性治療偏頭痛，卒中後恢複以及創傷性腦損傷症狀。出于安全考慮，TMS不能用于頭部、頸部或上半身存在金屬或安裝心髒起搏器或植入電極的患者，它們可能會被磁場吸引。

TMS用于治療藥物抵抗性抑郁症

更有效地治療精神疾病的需求一直是神經刺激發展的重要驅動力。即使是現在，仍有高達30%比例的抑郁症患者存在多種類型治療的抵抗性，因此他們急需一種新的療法。NeuroStar?（Neuronetics公司；莫爾文，賓夕法尼亞州）作為首個用于治療藥物抵抗性抑郁症的TMS設備，在2008年獲得FDA的批準。2013年，FDA批準了Brainsway?深部TMS（Brainsway公司；Bala Cynwyd，賓夕法尼亞州）用于嚴重抑郁症的治療，2015年批準了MagVita TMS療法?系統（MagVenture公司；亞特蘭大，佐治亞州），同樣用于治療耐藥的嚴重抑郁症。

這些設備被認為是“安全有效的”，沒有并發症，也沒有神經認知功能損害。TMS沒有三環抗抑郁藥、選擇性血清素再攝取抑制劑、血清素/去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）和其他抗抑郁藥通常帶來的系統性影響。然而其他不良反應，如頭痛、刺激點疼痛、肌肉抽搐以及少見的癫痫發作可能發生。TMS治療可能讓某些需要電休克治療癫痫的患者避免使用該種治療方法。

脊髓刺激（Spinal Cord Stimulation）

脊髓刺激在1967年開始變用于治療疼痛，并在1989年獲得了FDA的批準，用于治療軀幹、手臂或腿部神經損傷所緻疼痛。脊髓刺激在治療難治性背痛綜合征和複雜區域性疼痛綜合征均有很強的證據支持。難治性背痛綜合征在美國是神經刺激最常見的适應症。脊髓刺激同樣用于治療多種神經痛症狀，如心絞痛、周圍血管疾病導緻的缺血性疼痛、枕大神經痛、周圍神經病變、帶狀疱疹後神經痛，以及内髒痛，如間質性膀胱炎、胰腺炎和直腸病變引起的疼痛等。

大量脊髓刺激的植入設備已獲得FDA批準，包括高精度光譜?脊髓刺激器系統（Boston Scientific公司，莫爾伯勒，馬薩諸塞州）；protégé?MRI兼容升級植入刺激系統（St Jude Medical公司；聖保羅，明尼蘇達州）和Senza?（Nevro公司；紅木城，加利福尼亞州），這些設備通過提供高頻率、低振幅刺激減輕疼痛，并且不引起感覺異常。

脊髓刺激：技術的進步

2015年7月，FDA批準了一款無線脊髓刺激器，它通過藍牙與IOS設備連接進行協同工作（St Jude Medical公司；無線脊髓刺激試驗系統）。這一項新技術允許患者在同一植入永久刺激器之前嘗試脊髓刺激，來治療他們的慢性背痛。神經刺激的位置感知技術也改善了疼痛管理。例如，改變患者的體位，從卧位到直立位，可能會增加或減少患者的疼痛程度以及改變電極位置。

FDA批準的AdaptiveStim?技術（美敦力公司）可以使用運動傳感器技術自動感知病人的位置，并随後根據預先設定的參數增加或減少刺激。脊髓刺激同樣在微型化技術方面有所獲益。2014年，FDA批準了無線Freedom-4脊髓刺激系統?（Stimwave公司；勞德代爾堡，佛羅裡達州），它的尺寸隻有訂書針那麼大。這種微型刺激器被注入到皮膚下，并且用外接電池供電。

神經刺激治療睡眠呼吸暫停

持續氣道正壓通氣（Continuous positive airway pressure，CPAP）是治療阻塞性睡眠呼吸暫停的常用手段。但是，許多患者并不能耐受這種麻煩的夜間療法。一個全新的治療策略——舌下神經刺激器，可以解決CPAP麻煩的依從性問題。2014年，FDA批準了Inspire?上呼吸道刺激器（Inspire醫療系統；楓樹林，明尼蘇達州），用于治療22歲以上不能耐受CPAP治療患者的中至重度阻塞性睡眠呼吸暫停。

該裝置由連接到到舌下神經的脈沖發生器和一個呼吸傳感器組成。通過刺激舌下神經控制的颏舌肌，使舌頭向前移動，從而使氣道通暢。一項為期12個月的隊列研究納入了126名患者，結果顯示，呼吸暫停事件減少了68%，氧飽和度下降事件減少了70%，同時日間活動功能得到改善。術後不良事件可能包括咽喉疼痛、切口部位疼痛和肌肉酸痛。發生刺激不适的患者約占40%，21%患者出現舌頭疼痛。另外，有兩名患者需要對疼痛刺激點重新定位。

三叉神經刺激

除了迷走神經和舌下神經，三叉神經刺激同樣作為通往大腦的電導線在被逐步探索中。三叉神經與三叉神經節相連，并連接到位于腦幹的三叉神經核，這一核團與孤束核、藍斑和網狀結構相互投射，這在疼痛感覺中可能起到重要作用。雖然關于三叉神經刺激治療癫痫的一項随機雙盲主動對照試驗得出的結果讓人失望，但是在心境改善上的确起到了正面作用。三叉神經刺激同樣在嘗試注意缺陷/多動障礙、纖維肌痛與抑郁症上得到了有希望的結果。具體三叉神經刺激在這些情況上是如何起作用的仍屬未知。

周圍神經刺激（Peripheral Nerve Stimulation，PNS）

PNS可以給疼痛的神經施以低級别電脈沖，從而産生痛覺幹擾。這些非疼痛感覺通路的刺激似乎從附近的疼痛通路衰減輸入。PNS可以與淺表電極一同應用，如用于坐骨神經治療腿部疼痛。作為另一種選擇，皮下電極可放置在疼痛的一般區域，例如腰部疼痛。

PNS已應用于衆多疼痛症狀，包括複雜區域疼痛綜合征、糖尿病周圍神經病變、髂腹股溝神經痛、肋間神經痛、股外側皮神經病變（感覺異常性股痛）、腰痛、頸痛、神經損傷、周圍神經病變、截肢後殘端疼痛、帶狀疱疹後神經痛、疝氣手術後疼痛、開胸後綜合征、三叉神經痛，以及其他類型的疼痛。通過刺激末梢神經，電池供電的經皮神經電刺激的設備已廣泛用于急慢性疼痛的無創治療。

神經肌肉電刺激用于卒中治療

神經肌肉電刺激已被用于改善卒中患者的活動能力及減少肌肉痙攣。其中的一個基本原理是它可以在脊髓通路誘發可塑性。哪一種刺激參數可以最大程度地限制不适、疼痛和皮膚刺激，給患者帶來最大收益，這一點尚未明确，其療效仍存在争議。

小結

神經刺激的優點

神經刺激的主要目标是獲得手術或藥物治療無法達到的療效。神經刺激已經成為患者護理的組成部分，并且被廣泛應用于難治性運動障礙（DBS）和癫痫（VNS和RNS）。它在預測精神疾病、疼痛治療及諸如肥胖和睡眠呼吸暫停等多種疾病方面的運用越來越廣。與藥物治療相比神經刺激療法依從性更好，這一點有着固有優勢，但常常被忽略。另一項潛在的優勢是，神經刺激的副作用情況與使用抗癫痫藥物、抗精神病藥物或運動障礙治療方案完全不同。

神經刺激的今天

雖然現在我們比起以前有着更多藥物可用，但是副作用和療效的局限性驅動着其他治療方法的探索。形形色色的神經刺激裝置近期都通過了FDA的批準，用于治療各類神經疾病和精神疾病，如肌張力障礙、癫痫、原發性震顫和帕金森病，以及難治性抑郁症和強迫症、睡眠呼吸暫停，甚至包括年初批準的治療肥胖的應用。神經刺激也在治療其他疾病方面進行着嘗試，包括頑固性神經性厭食症、抽動穢語綜合征和持續植物人狀态。甚至一些炎性疾病的治療，包括類風濕性關節炎，在現有的腦/迷走神經/脾/免疫細胞通路的神經刺激下也成為可能。神經刺激治療對于耐藥患者一直敞開着大門。

神經刺激的未來

當下研究工作的重點是改進現有設備和方案、開發新的設備，以及擴大治療适應證。此外更複雜的狀況也需要考慮，包括最佳患者選擇、電極位置和刺激參數，以及第二刺激參數，如當前位置、工作周期、頻率、強度、脈沖寬度和劑量。在不遠的将來，神經刺激技術在“神經改善”方面的應用同樣有發展空間，包括情緒、動機甚至健康個體的認知，當然這也肯定會出現道德困境。可以想象未來這一技術的濫用，早在1969年，Delgado便描述了在人類顱内植入電極的想法。希望現代倫理委員會和其他保障機構可以在神經刺激巨大的治療潛能上予以保障， 而不是人類的不恰當利用。

本文轉自：神經精神界

原文譯自：Bret S. Stetka, Andrew N. Wilner. Pain, the Brain, and the Many Uses of Neurostimulation. Medscape. Oct 29, 2015.

作者：Bret S. Stetka, MD; Andrew N. Wilner, MD