尿素循環與不同生物對氮的處理方式
氨對機體有毒，特别是對腦。血液中1％的氨即可使神經中毒。不同生物清除氨的方法不同，陸生動物一般将氨和二氧化碳合成溶解度較小的尿素，通過尿液排出體外。這是一個環形的代謝途徑，所以稱為尿素循環。
人體的尿素合成在肝髒進行，其它組織産生的氨需要運輸到肝髒。因為氨具有毒性，所以不能直接運輸。多數組織将氨與谷氨酸合成谷氨酰胺，由谷氨酰胺合成酶催化，消耗一個ATP。谷氨酰胺中性無毒，容易通過細胞膜，進入血液。到達肝髒後再由谷氨酰胺酶分解，放出氨。
谷氨酰胺的合成。引自themedicalbiochemistrypage肌肉組織一般通過葡萄糖-丙氨酸循環轉運氨。因為肌肉酵解産生的大量丙酮酸也需要運到肝髒異生，所以把氨通過谷氨酸轉給丙酮酸，再将丙氨酸運到肝髒是一舉兩得的做法。丙氨酸在肝髒轉氨生成的丙酮酸異生為葡萄糖返回肌肉，補充肌肉的消耗。
葡萄糖-丙氨酸循環。引自themedicalbiochemistrypage尿素循環的前兩步在線粒體進行，以避免氨的毒性作用。第一步是由氨甲酰磷酸合成酶I（CPS1）将氨和CO2合成氨甲酰磷酸（carbamyl phosphate，CP），消耗2個ATP。
CPS1是尿素循環的限速酶，N-乙酰谷氨酸是其正調節物，缺乏時幾乎沒有活性。CPS2在細胞質，與嘧啶核苷酸的合成有關，不受N-乙酰谷氨酸調控。
尿素循環過程。引自themedicalbiochemistrypageCP的混合酸酐鍵也是高能鍵，所以CP也是高能化合物，并且參與多種代謝途徑，如精氨酸合成、嘧啶合成等。在某些情況下線粒體CP積累，溢出到胞質後會加速嘧啶合成。在非小細胞肺癌（NSCLC）中觀察到這種現象，并且沉默CPS1可抑制腫瘤生長甚至導緻死亡。
尿素循環與嘧啶合成途徑。引自Biology (Basel). 2018第二步是氨甲酰磷酸與鳥氨酸（ornithine）反應，生成瓜氨酸（citrulline），由鳥氨酸轉氨甲酰酶（OTC）催化。反應的能量來自CP的高能鍵，鳥氨酸來自細胞質。在線粒體膜上有一種鳥氨酸瓜氨酸反向轉運蛋白（ornithine transporter 1，ORNT1，也稱為ORC1），可以将瓜氨酸與胞質裡的鳥氨酸交換，從而将尿素循環在胞質和線粒體的兩部分連接起來。
ORNT1結構模型。引自PLoS One. 2012瓜氨酸轉運到細胞質後，與天冬氨酸生成精氨琥珀酸（AS）。此反應消耗1個ATP的兩個高能鍵，由精氨琥珀酸合成酶（ASS1）催化。
精氨琥珀酸裂解酶（ASL）催化其裂解，生成精氨酸和延胡索酸。精氨酸酶催化Arg水解生成鳥氨酸和尿素。SLC25A15再将鳥氨酸轉運回線粒體基質，進行下一輪循環。
人體内有兩個精氨酸酶基因，分别是ARG1和ARG2。ARG1主要定位于肝髒的細胞質，參與尿素循環。ARG2（arginase-2）位于非肝組織（主要是腎髒）的線粒體中，被認為與一氧化氮和多胺有關。
整個循環共除去2分子氨和1分子CO2，淨生成1分子尿素，消耗3個ATP分子（4個高能鍵）。此途徑也可稱為鳥氨酸循環，有關酶的缺陷導緻的疾病稱為尿素循環疾病（UCD）。UCD的共同點是高氨血症、氨中毒，酶的完全缺乏将導緻出生後不久即死亡。
尿素循環的調節包括短期調控和長期調控。酶的數量與膳食蛋白質含量有關，酶濃度變化可達20倍以上。在饑餓時，酶水平也會随着蛋白質的降解而升高。
短期調節主要針對限速酶CPS1。在缺少N-乙酰谷氨酸（NAG）時CPS1基本上是無活性的，所以NAG被稱為專性激活劑（obligate activator）。NAG由乙酰輔酶A和谷氨酸合成，催化的酶是N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）。NAGS可被尿素循環中間體精氨酸變構激活，所以精氨酸對UCD患者有益。
N-乙酰谷氨酸的合成。引自themedicalbiochemistrypage不同生物對氮的處理方式有很大區别，這與其生活環境關系很大。魚類因為便于與周圍水相環境進行交換，通常直接排放氨。在大多數單性魚類的幼年和成年階段，氨氮占總氮排洩量的70-90％。
不過魚類在胚胎期的情況有所不同。雖然氨可以透過絨毛膜囊，但是胚胎結構造成的對流擴散限制影響了氨的排洩。胚胎周圍有一個未攪動的邊界層，與卵周液、胚胎和卵黃之間存在明顯的氨濃度梯度，這表明擴散限制的存在。（J Exp Biol. 2017）
虹鳟魚胚胎内的氨濃度梯度。引自J Exp Biol. 2017所以魚類在胚胎早期也可以将氨合成尿素，具體機制與陸生動物類似，稱為鳥氨酸-尿素循環（OUC）。OUC功能在後續發育過程中逐漸被抑制，出生後就以氨排洩為主了。
魚類生命早期的鳥氨酸-尿素循環。引自J Exp Biol. 2017對爬行類和鳥類來說水是很珍貴的，所以為了保持水分不惜耗能。而且它們要經過卵的階段，所以排洩不溶于水的尿酸是比較合适的。
此外，蜘蛛排鳥嘌呤，某些魚排氧化三甲胺，高等植物合成谷氨酰胺和天冬酰胺，儲存在體内。
參考文獻：
Dashuang Shi, et al. Sources and Fates of Carbamyl Phosphate: A Labile Energy-Rich Molecule with Multiple Facets. Biology (Basel). 2018 Jun 12;7(2):34.
Jing-Fang Wang, et al. Insights into the mutation-induced HHH syndrome from modeling human mitochondrial ornithine transporter-1. PLoS One. 2012;7(1):e31048.
Alex M Zimmer, et al. Ammonia and urea handling by early life stages of fishes. J Exp Biol. 2017 Nov 1;220(Pt 21):3843-3855.
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