檢驗那回事之十五 ——PDE小常識
作者：hongwei2000 來源：蒲公英
很長時間沒寫了，越來越懶；再加上最近政策頻出，雖然時有報怨，但總寫多少批判也不太合适，所以慢慢就放棄了。而伴随着老詞新出，PDE又被大家重新關注起來，看看這幾天網上并沒有更多的解釋出來，就提筆再寫一篇。
其實PDE這個詞真是一個老詞，在ICH Q3C、Q3D、M7中都有利用，之所以再受關注，是因為剛剛歐盟出台清潔驗證解讀，傳統的千分之一和10ppm的限度不再被接受，而隻保留了國内最被忽略的安全性标準，即PDE法計算殘留限度。
那麼PDE怎麼才能得到、都會在哪些地方應用、又是怎樣被我們有效利用呢？下面我将從以下幾個方面做個簡單介紹。
1、PDE的計算
曾幾何時，大家某些文獻、指南使用一個計算公式，用LD50計算PDE，甚至在最新版GB/T-2018中連标題都是按照半數緻死法計算清潔驗證殘留限度，不得不說其影響力有多大。我曾多次在論壇裡批判這種計算方法：PDE針對的是起作用，可以認為是一種有效性；而LD50是一種毒性，屬于安全性範疇，二者沒有必然聯系，如果說有，那也是後者一定大于前者。而且，任何藥品，其起效劑量到毒性劑量的跨度都是不同的，這才有窄窗口藥品之說，試想，地高辛的安全/起效比值與維生素C相比，會是怎樣一個天壤之别。好在這次歐盟明确了，使用LD50計算PDE是不充分的，也算是為我正名了。
其實這個PDE的計算公式大家很容易查到，在前面說的ICH指南中都有提到。有人說，那是給殘留溶劑用的，我隻想說，那是給所有你想控制的成分用的，無論是“藥”還是雜質。下面我就給大家簡單介紹一下：
圖1
解釋：
PDE：PermissibleDaily Exposure，可接受的每日接觸量
NOEL：No-Observed-EffectLevel，沒有觀察到的（最大）有效水平。即，在各種毒理試驗中，選取一系列量的樣品分别進行試驗，NOEL為沒有檢測到有效性的最大的量，相當于檢出限以下的最大量；如果沒有NOEL，也可以使用LOEL（Lowest-Observed Effect Level），即相當于檢出限。舉個例子：
看這一段，一個為期兩年的緻癌研究，雌性大鼠乳腺癌的LOEL為600mg/kg/天，而雄性大鼠腫瘤的NOEL為240mg/kg/天，雌性和雄性小鼠腫瘤的NOEL為600mg/kg/天。根據這些數據，我們就可以分别用大鼠和小鼠計算出不同的PDE了。
Weight Adjustment：考慮安全因素，一般選擇50kg，對于特定的人群，可以考慮使用60kg或70kg。
F1：為實驗動物物種差異系數，其中大鼠為5，小鼠為12，狗為2，兔為2.5，猴為3，其他動物為10。
F2：為個體差異系數，固定為10。
F3：為時間系數。持續半個生命周期（齧齒類動物和兔一年，貓、狗和猴七年研究）
為1；覆蓋整個器官形成階段研究的為1；齧齒類動物六個月或非齧齒類動物三年半的為2；齧齒類動物三個月或非齧齒類動物兩年的為5；短期的為10。
F4：為嚴重毒性系數。與母體毒性相關的胎兒毒性研究時為1；與母體毒性無關的胎兒毒性研究時為5；具有母體毒性的緻畸作用的研究時為5；無母體毒性的緻畸作用的研究時為10。
F5：LOEL系數。當采用LOEL時，為10。
那麼我們以上面的雌性大鼠乳腺癌為例計算的PDE時，LOEL為600mg/kg/天，體重為50kg，F1為5，F2為10，F3為1，F4為1，F5為10。
圖2
同理，可以計算出來小鼠和大鼠相對于腫瘤的PDE值。
2、NOEL與LOEL數據的來源
上面的NOEL和LOEL數據來自于FDA官網上查到的FAMVIR® famciclovir tablets的使用說明書。對于活性成分來說，現在國内外說明書格式都在标準化（中藥說明書不說了），美國上市的藥品說明書第13項為毒理學研究内容，此部分内容列舉了各種緻癌、緻畸、緻突變、生殖等試驗數據，就有了各種不同毒性的NOEL和/或LOEL數據。
如果很不巧，你沒有查到國内外相關産品的說明書，或者說明書中沒有相關的研究工作。如果你的産品不是非常早上市的産品，那麼在你的注冊申報資料中會有一部分藥理、毒理學資料，即使你們是仿制藥沒有做過試驗，也要提供藥理毒理的文獻或綜述資料，也可能會有相應的數據。
如果仍然沒有這樣的數據，還有三種方法查找，一種是查找相關産品或物質（例如雜質）的MSDS，第11項毒理學信息，可能會有相關的數據，例如如下是Gabapentinn USP RS的MSDS第11項的内容：
圖3
第二種方法，就是查找相關産品的毒理學文獻資料，當然如果可能的話，最好原研單位的文獻資料。
第三種方法，當然就是自己或第三方做相應的毒理學資料了，這種一般是根本沒有任何數據可查的新雜質，而且這種雜質在工藝中很難去除，超出了ICH雜質的限度要求，隻能試圖制訂更寬松的标準時。
3、PDE的應用
PDE我們一般可以在以下幾種情況下應用到：
1） 設備清潔殘留限度制訂
就是最前面所說的内容，當A産品生産完成後，需要考慮在B産品中的殘留量，應确保患者在最大用藥劑量下，A産品在B産品中的殘留量應不超過A産品的PDE值，反過來計算到設備上單位面積下的A産品相對于B産品的清潔殘留限度值。
2） 雜質限度
前面提到了，某一個産品（一般指新藥）研發時，某特定雜質超出了ICH Q3/M7的限度要求，除去這個雜質或降低到Q3/M7的水平是不可能的或代價非常高，那麼此時就可以根據這個雜質的PDE（查到或試驗結果）除以産品的最大日服用劑量，得出相關産品的安全限度值，進而制定一個可行的限度值。
3） 生産環境殘留物限度
根據吸入/皮膚接觸的PDE值，和在環境中滞留的時間，可以計算出環境中特定殘留物的可接受限度。
4、PDE的有效利用
可能我們已經習慣于使用Worst Case作為限度标準，例如在清潔驗證中使用矩陣法，選擇最小值作為标準。這樣一是有可能造成成本的浪費，二是過低的限度本身對檢驗方法也是一種挑戰。
事實上，我們可以有效地放寬這種限度。例如：
1） 一個産品，你有N個不同PDE計算結果，但不一定每個PDE值都是有效的，例如你的産品都是口服固體制劑，那麼注射、吸入等給藥途徑的PDE值實際上就是無效的。
2） 對于清潔來說，如果你的B産品是一個短期服用的産品，那麼A産品的長期毒性數據也是沒有意義的。
3） 對于清潔來說，如果你的B産品是一個專供男性服用的産品，那麼A産品的胎兒毒性數據也不需要考慮。
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