正确理解臨床試驗中的風險比（HR）
風險比（HR）通常用于報告腫瘤學随機臨床試驗的結果。然而，它們仍然是臨床醫生最困惑的概念之一。在新型靶向和免疫治療研究進展層出不窮的今天，由于缺乏頭對頭對比，臨床醫生往往通過間接比較設計相近研究（如ALK一線對比克唑替尼的CROWN、ALEX、ALTA-1L和eXalt-3研究）的HR值以窺療效優劣，因此更需要充分了解HR，以有效解釋醫學文獻，從而做出重要的治療決策。今天，跟大家翻譯分享一篇2011年發表在J Thorac Oncol的經典文獻《What a Clinician Ought to Know: Hazard Ratios》，為臨床醫生提供如何适當解釋HR的明确指南。
一、是什麼？ 在腫瘤學随機臨床試驗（RCT）中，經常使用風險比（HR）來估計至事件發生時間終點的治療效果，如總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）。 HR提供了整個研究期間試驗組和對照組之間風險率比值的估計值。而風險率指的是研究中每個治療組在短時間間隔内發生關注事件（包括死亡、繼續監測或停止監測）的患者比例。 這個概念可以通過一個假設的例子來說明：表1所示為一項有兩個治療組和一個主要終點OS的RCT研究。第一周，對照組的死亡率（0.04）高于試驗組（0.03）。第二周，患者死亡率是第一周的兩倍：對照組為0.08，試驗組為0.06。通過将試驗組的患者死亡率除以對照組的患者死亡率，計算每周的HR（試驗組與對照組）。盡管風險率随時間變化，但每周的HR大緻恒定（0.75）（表1）。因此，本RCT報告的HR為0.75。 HR通常根據腫瘤學RCT中分析生存終點的标準方法之一Cox比例風險模型計算。簡化來說，HR=1意味着試驗和對照處理的等效性（圖1）；如試驗處理（i）優于對照，則HR＜1；如（ii）劣于對照，則HR＞1。 二、為什麼有用？ 對數秩和Wilcoxon檢驗通常用于比較試驗期間治療組之間的整個生存數據，然而僅生成p值而非治療效應幅度或方向的估計值。也就是說，對數秩和Wilcoxon檢驗僅确定治療是否不同，但不表明一種治療的程度優于或劣于另一種。 估計RCT生存結局幅度和方向的三種主要方法包括（i）HR，（ii）報告每個治療組的中位生存期，（iii）時間點分析（如1年OS率），後兩者通常由KM分析生成。然而，HR與其他兩種指标在以下方面存在差異。 首先，HR囊括了整個KM生存曲線中的所有信息，因此總結了RCT整個持續時間内的治療效果。相比之下，中位生存期僅關注治療組生存曲線上的一個點，最多代表“組平均年齡”，作為個體患者疾病控制持續時間或OS的指标過于簡單。 其次，HR提供了治療組之間相對療效的估計值（例如，OS終點的HR = 0.75，意味着試驗組的死亡風險相比對照組降低約25%）。 第三，由于上述兩種特性，建議基于HR而非中位生存期或特定時間點的生存概率作出優效性和非劣效性聲明。 最後，可以計算校正和未校正的HR。未校正的HR根據單變量Cox比例風險模型計算，而校正的HR通常使用多變量Cox模型進行，即其還包含将校正的協變量，例如年齡、性别、疾病分期和體能狀态。與之相對的是，根據KM生存曲線推導的中位生存期和特定時間點（如1年OS率）的生存概率往往未進行校正。 三、有哪些局限性？ HR的正确解釋是基于以下假設：研究期間每個時間間隔的風險率比值近似恒定，這也被稱為“比例風險”（PH）假設。可通過正式的統計檢驗和圖表（例如，Martingale殘差、Schoenfeld殘差與時間的關系圖和log-negative-log plots）來确定PH假設是否成立。然而，通常通過回顧KM生存曲線的形狀來建立假設，因而正式檢驗的結果在文獻中很少報道。 如果曲線之間的分離随時間維持，則PH假設可能成立（圖3A）。随着時間的推移，分離度的輕度降低或增加可能輕微違反PH假設（圖3B）。鑒于大多數癌症的生存率較低，如果試驗持續足夠長的時間，KM曲線通常會聚集在一起，因為晚期癌症通常無法治愈，大多數患者已經死亡或删失。幸運的是，大多數腫瘤學臨床試驗産生的KM生存曲線與PH假設相當一緻。值得一提的是，還應進行Cox模型的拟合優度評估。 四、如何解釋？ 1、适當的解釋 假設一項評價OS的試驗的HR為0.75，且PH假設成立（圖3A），則可以解釋為：試驗期間的任何時間點，與對照組相比，試驗組的死亡風險平均降低約25%或生存時間平均改善約33%。請注意，這是平均值（假設生存數據呈指數分布），因此應在整體KM曲線的背景下解釋此類生存期改善或風險降低。 2、不适當的解釋和常見錯誤 2.1 交叉生存曲線 如果KM曲線嚴重違背PH假設（圖3C），則不适合诠釋總體HR，因為HR随時間的變化非常顯著。在這種情況下，應通過亞組分析探讨是否存在定性交互作用驅動KM曲線在整個人群中出現交叉（例如，男性的HR是否方向相反，是否與女性的HR存在統計學顯著差異）。如果發現顯著的定性交互作用，則應分析單個亞組的KM曲線，以确定PH假設在這些子集中是否成立。此外，還應避免對所有随機化患者人群的療效聲明。 與任何亞組分析一樣，除非預先規定亞組分析，觀察到統計學顯著的相互作用，并且有充分的确證性證據驗證亞組效應，否則不能在患者亞組内聲稱優效性。 2.2 臨床意義 HR是相對指标。因此，可以獲得與HR= 0.75相關的具有統計學意義的p值（p < 0.05），這可能意味着（i）試驗治療優于或劣于對照組，或（ii）如果治療之間沒有差異，則最多有5%的機會觀察到該幅度或更極端的效應。 這對患者來說似乎是一個積極的結果，然而是否具有臨床意義也有待評價。為此，臨床醫生需要結合絕對指标尋找具有一緻臨床意義的改善，例如特定時間點的生存概率和中位生存期。 例如，如果HR = 0.75對應晚期NSCLC試驗中治療組之間的1年和2年OS率分别增加10%和20%，可能被認為是有臨床意義的改善。如果考慮組間中位生存期差異，則50天的改善也可視為具有臨床意義，而約10天的改善可能不具有臨床意義。隻有當描述性絕對指标展現出具有一緻臨床意義的改善，具備統計學意義的HR才被稱為臨床進展。 2.3 超出研究持續時間的HR外推 使用RCT報告的HR預測研究持續時間（從第1例患者随機分配至末次患者訪視）後發生的情況應非常謹慎，通常不推薦使用。在缺乏後續信息的情況下，無法确定比例風險假設是否繼續成立。不僅如此，後續治療或姑息治療也将嚴重影響患者的生存概率。 使用Cox比例風險模型分析RCT生存數據，可提供評估試驗組與對照組相對療效的HR。與臨床醫學中的其他一切一樣，檢驗統計假設和預估治療效果應始終考慮到是否具有一緻的臨床意義。畢竟，所有這些統計學檢驗隻是為了達到揭示真相和改善患者生活的崇高目标，提供有用的治療，避免不必要的暴露于無效或疑似有效的治療。參考資料：
Barraclough H, Simms L, Govindan R. Biostatistics primer: what a clinician ought to know: hazard ratios. J Thorac Oncol. 2011 Jun;6(6):978-82. doi: 10.1097/JTO.0b013e31821b10ab. Erratum in: J Thorac Oncol. 2011 Aug;6(8):1454. PMID: 21623277.
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