解讀2022諾貝爾化學獎：科普“點擊化學”與“正交化學”
專業人士也感生僻的領域
2022年的諾貝爾化學獎已經揭曉了，這一次的化學獎由三位科學家分享，因為「發展出點擊化學和生物正交化學」而授予美國化學家卡羅琳·貝爾托西、丹麥化學家莫滕·梅爾達和美國化學家巴裡·夏普萊斯。
我看到網上很多化學專業的人都在熱議，這一次化學獎終于成了名副其實的化學獎。過去好多次都頒發給了和化學沾邊的其他學科，結果這個化學獎就變成理綜獎了，這次可算是回歸本源了。
作為普通人，首先關注的還是八卦段子。夏普萊斯老爺子已經81歲了，人家2001年已經因為“不對稱氧化催化”獲得過一次諾貝爾化學獎了，沒想到今年是梅開二度，拿到了第二個諾貝爾化學獎。這在諾貝爾獎的曆史上也不多見。
我把老爺子的照片翻出來一看，哎呀，這位怎麼長得那麼像《絕命毒師》裡的那個老白啊，這可真是巧了。難道導演是照着老爺子挑的演員，這也挨不上啊。你别說，老爺子真是一個非常熱心的人，經常到中國來搞學術交流，和咱們這邊關系好着呢。
再看看他們三個這次獲獎的原因——“點擊化學”和“正交化學”。我當時就有點蒙圈，對這些詞實在是不熟。我在一個群裡，看他們正在為昨天物理學獎的事兒吵來吵去。我就問他們，你們對今天揭曉的化學獎有啥解讀嗎？他們一個個表示都不懂。有人甚至表示，他去問了4個化學家，人家也表示不懂。
也難怪，化學是一門非常貼近實際的學科，學科已經非常細化了。真是隔行如隔山。沒辦法，我隻能自己找材料，自己綜合網上各種信息，為大家做個解讀了。
點擊化學
第一個問題是什麼叫“點擊化學”。其實這是一個翻譯的問題。這個詞是夏普萊斯的夫人起的，click就是汽車安全帶卡扣插進去的那一聲咔嚓聲。所以有人認為應該翻譯成咔嚓化學才對。
現在人類面臨一個問題，那就是分子結構的多樣性幾乎是無限的。僅僅是氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和溴這9種元素組成的不超過30個原子的分子，也可能産生10的63次方種可能的分子結構。這是一個異常龐大的天文數字，大約是太陽原子總數的100萬倍。
所以，你要從這麼龐大的可能性之中找到我們所需要的分子結構，那就太難了。而且還有一個難題，有些分子，我們不是想構建就能構建出來的，這又不是搭積木。
在150多年的曆史中，化學家們就是在想辦法倒騰來倒騰去，要麼就是用小分子拼成大分子，要麼就是把大分子拆開。說白了就是在想盡辦法拼湊出自己想要的那種分子結構。這個過程其實很麻煩，也很難。有時候還需要處理易燃易爆的高活性化學物質，這是非常危險的事兒。
夏普萊斯自己在1970年就出過一次嚴重事故，因為他沒戴護目鏡，玻璃瓶子爆炸的時候，傷到了一隻眼睛。所以，他老先生隻有一隻眼是真的。
危險不說，化學反應往往非常複雜，副反應往往會産生很多用不着的廢物，真正需要的那些分子，隻有百分之幾的生産率，這生産效率太低了。
夏普萊斯老爺子在2001年拿完第一個諾獎以後，已經是59歲的人了。也就是在這一年，他提出了“點擊化學”這個概念。他注意到了一些現象，蛋白質以及核酸都是簡單的單體，是通過某種化學反應拼接在一起湊出來的。這就像是樂高積木一樣，可以插來插去。一般的化學物質行不行呢？能不能也構造成像是卡扣這種結構，一公一母碰在一起，自動咔嚓一下鎖住？氮原子和氧原子完全有可能起到橋梁的作用，如果真的能實現，是不是就可以用搭積木的方式來方便快捷地把小分子拼起來呢？
這個想法就是所謂的“點擊化學”，這也是夏普萊斯和梅爾達的主要貢獻。他倆是不約而同地想到了這個方法。
但是，要想實現這個想法，你總得找到合适的插頭和卡扣吧。他們找到的卡扣就是疊氮化物，尾巴上有三個氮原子排成一串，插頭就是炔烴，中間是兩個碳原子。
但是，你要讓插頭聽你的話，老老實實插進卡扣，這事兒沒那麼簡單。過去這個反應必須是在高溫高壓下才行，現在用銅離子作為催化劑，這個反應在常溫下也能進行，這一下就大大擴展了适用範圍。所以這個化學反應也叫“一價銅催化的疊氮化物-炔烴環加成反應”。
最後生成的物質叫三唑，三個氮原子和兩個碳原子搭成了一個五邊形。
2002年，夏普萊斯和梅爾達的團隊分别完成了這項工作。梅爾達認為，這個反應可以把很多不同的分子給連到一起。夏普萊斯老爺子認為認為這個反應是“完美的點擊化學”。如今這個反應被譽為點擊化學“王冠上的明珠”。
總之，符合點擊化學的反應具有以下一些優點：
1. 具有很高的産率；
2. 作為起始原料的小分子結構簡單；
3. 幾乎不發生副反應；
4. 實驗操作簡便，無需層析一類的精制流程；
5. 能夠在水中進行反應。
有了這樣的好技術，大家就可以在實驗室裡方便快捷地制造很多種分子結構了。這樣一來，大家發論文的速度就快了很多。當然，這種技術的實用前景也很廣闊，對工業生産也有很大的幫助。比如是不是可以給塑料或者是紡織材料增加一點導電的性能？可不可以增加一點抗菌和防紫外線的特性？這都是可以設計出來的。
正因為開創了點擊化學，夏普萊斯和梅爾達才赢得了2022年的諾貝爾獎。夏普萊斯的一篇論文，在20年間被引用了上萬次，可見其影響力，這比他當年第一次獲得諾獎的論文還要熱門。你以為得了諾獎就功成名就了，就可以退休了？不是的。對夏普萊斯來講，這隻是個小目标，這隻是人家的新起點。所以，夏普萊斯老爺子在業内聲譽極高。
正交化學
當然啦，最早一批惦記着點擊化學的就是這次一同獲得諾獎的貝爾托西。這位女士最大的貢獻就是開創了正交化學。
什麼是正交化學？這是第二個問題。說白了，正交化學就是發生在生物體内的化學反應，但是和正常的生物化學反應井水不犯河水，基本上沒什麼影響。這種你走你的陽關道，我走我的獨木橋的模式，套用數學上的術語就是“正交”。這個數學名詞往化學裡一摻和，我們普通人就暈了呗。
過去貝爾托西一直在研究糖類，要知道，糖類也可以構成非常複雜的結構。她在研究一種聚糖如何引起免疫細胞吸引到淋巴結的時候遇到了困難，她缺乏對糖類示蹤和定位的工具。
過去，我們用同位素标記，可以追蹤蛋白質和核酸的位置。就是把蛋白質或者是核酸裡的某些原子替換成帶放射性的同位素原子。這樣隻要測一次放射性，就知道這些原子在哪裡，就可以追蹤定位了。
但是，這種實驗是有風險的，畢竟放射性可不是鬧着玩兒的，而且對實驗室也有很高的要求，所以實用性不好。如果要追蹤某個具體的蛋白，對不起那更是做不到，同位素标記是滾掃一大片。
第二代跟蹤技術就是利用熒光蛋白，這就是2008年諾獎的研究内容了。這種方法的好處是可以精确到某種蛋白質，所以就成了主流的辦法了。蛋白質都是有自己的功能的，你倒好，把這個蛋白改成熒光蛋白了，改動太大，會影響到生物體内原本的正常功能，這就會對實驗結果造成影響。
那好啊，是不是可以把示蹤的目标再選小一點，也就是縮小到分子級别，這種技術就是所謂的“單分子熒光成像技術”。這個技術已經拿過諾獎了。
貝爾托西選了一大圈，發現沒有一個适合她所研究的糖類。最後她想到了點擊化學技術。她要在聚糖分子上裝一個卡扣，也就是一個疊氮基團。這個基團非常小，也不影響原來分子的功能，也不會與細胞裡的其他東西反生反應，井水不犯河水。這就是所謂的“生物正交”。
那如何做到示蹤呢？比如說在A物質上挂了一個卡扣，也就是一個疊氮基團，然後把A物質注射到小鼠的體内，随着新陳代謝開始在小鼠體内到處溜達。
幾天以後，再注射帶有插頭的熒光标記物B。B進去以後，自己去找A物質的插座，“咔嚓”一聲插好了。插好了就可以發熒光了，這不就把A的分布情況給标記出來了嘛。
貝爾托西遇到的麻煩是不能使用銅離子作為催化劑，因為銅離子對生物體是有毒性的。所以她研究出一種不依賴銅催化的化學反應，學名叫“應變促進的炔烴-疊氮化物環加成”。
這個過程并沒有幹擾生物的正常生物化學反應，所以是标準的“正交化學”。你看，點擊化學和正交化學是聯合起來應用的。所以，諾獎也是一起拿，貝爾托西也是實至名歸。
結語
有關這這次諾貝爾化學獎到底是怎麼回事兒，我也就講這麼多了。國慶假期結束了，就讓我們結束這次諾貝爾獎的解讀之旅吧。後邊的文學獎與和平獎，我是實在不懂啊。
好，就說這麼多了。
end
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