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氨基酸衍生物代謝(三)

組氨酸脫羧酶(HDC)可催化組氨酸脫羧生成組胺。合成和釋放組胺的主要細胞是免疫系統的肥大細胞和嗜堿性粒細胞,胃腸系統的腸嗜鉻樣細胞和神經元。其中免疫細胞合成的組胺占總量的90%以上。

組胺的合成。引自themedicalbiochemistrypage

人體有四種組胺受體(H1R-H4R),均屬于GPCR。H1R在多種組織表達,如血管和氣管平滑肌細胞、内皮細胞、免疫細胞和神經細胞等。H1R激活磷脂酶C并升高鈣離子濃度,促進前列腺素I2合成,增加血管通透性。幾乎所有的速發型超敏反應,包括在皮膚紅斑,瘙癢和浮腫等,都由H1R的激活引起。所以H1R拮抗劑用于過敏性哮喘等疾病。

H2R主要在免疫細胞和胃壁細胞表達,可促進胃酸分泌。因此H2R拮抗劑可用于胃潰瘍。H3R主要分布在中樞神經系統,可減少乙酰膽堿、5-羟色胺和去甲腎上腺素的産生和釋放。H4R主要在胃腸道和免疫細胞。

組胺受體功能。引自Front Immunol. 2018

組胺是大腦感覺神經遞質,調節多種生理功能,如睡眠-覺醒周期、壓力反應、食欲和記憶等。人腦中組胺能神經元約有6萬多個,位于下丘腦的結節乳頭核中,并将其軸突投射到大腦的各個區域,包括大腦皮層,下丘腦,基底神經節和杏仁核。其功能障礙與發作性嗜睡症、阿爾茨海默病、抑郁症和進食障礙等疾病有關。

少突膠質前體細胞中的H3R信号途徑。引自PLoS One. 2017

滅活組胺的酶有兩種:二胺氧化酶(DAO)和組胺N-甲基轉移酶(HNMT)。DAO(EC 1.4.3.22)也稱為組胺酶,可以氧化脫氨多種胺類,包括組胺,腐胺,亞精胺等,主要在外周組織中起作用。HNMT(EC 2.1.1.8)主要分布在中樞神經系統。

釋放到細胞外的神經遞質會被鄰近神經元或星形膠質細胞吸收,以免神經元過度活化。人類星形膠質細胞主要通過質膜單胺轉運蛋白(PMAT)和有機陽離子轉運蛋白3(OCT3)轉運組胺。被轉運到胞質的組胺由HNMT催化,利用SAM将組胺甲基化,然後從尿液排出。

神經系統中的組胺代謝。引自Int J Mol Sci. 2019

谷胱甘肽是細胞内含量最高的還原劑,因為含有一個巯基而縮寫為GSH。兩個GSH以二硫鍵相連,就形成氧化型谷胱甘肽(GSSG)。谷胱甘肽還原酶(GR)可以利用NADPH将GSSG還原回GSH。GSH具有抗氧化、解毒、氨基酸轉運等重要功能。

谷胱甘肽含有非标準肽鍵,所以其合成與分解過程較為獨特。谷氨酸-半胱氨酸連接酶(glutamate-cysteine ligase, GCL)催化谷氨酸的側鍊羧基與半胱氨酸的氨基相連,形成γ-谷氨酰半胱氨酸(γ-GC)。這是谷胱甘肽合成的限速步驟,所以GCL也是開發谷胱甘肽合成抑制劑的主要靶标。

第二步由GSH合酶(GSS)催化,将甘氨酸連接到γ-GC上。這兩步反應各消耗一分子ATP。

谷胱甘肽的結構與合成。引自themedicalbiochemistrypage

谷胱甘肽的γ-酰胺鍵不能被正常肽酶降解,所以隻能通過膜結合的γ-谷氨酰轉移酶(GGT)在細胞外代謝。GGT催化γ-谷氨酰胺鍵的ATP依賴性裂解,并将谷氨酰基轉移到某一個氨基酸上,生成γ-谷氨酰氨基酸。後者進入細胞後水解,谷氨酸部分以5-氧代脯氨酸的形式釋放,需要再消耗一個ATP才能轉化為谷氨酸。GGT生成的Cys-Gly則被細胞外二肽酶水解,然後各自進入細胞。

這個反應既用于降解,也用于氨基酸轉運,稱為γ-谷氨酰循環(γ-glutamyl cycle)。這種轉運方式屬于基團轉運,雖然耗能高達4個ATP,但速度快,容量高。該循環主要在腎髒,特别是腎上皮細胞中起作用。

γ-谷氨酰循環。引自Food Chem Toxicol. 2013

谷胱甘肽最重要的功能還是抗氧化,特别是對紅細胞和線粒體。紅細胞因為需要運輸氧,所以是高度氧化環境,容易形成過氧化物。谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)利用GSH還原過氧化物,生成GSSG,再由GR催化GSH再生,維持氧化-還原平衡。所以合成NADPH的磷酸戊糖途徑對紅細胞十分重要,高達10%的葡萄糖被用于此途徑的消耗。

谷胱甘肽還參與有毒物質的生物轉化過程,起到與葡萄糖醛酸類似的解毒作用,參見《糖醛酸途徑與肝髒藥物代謝》。谷胱甘肽S-轉移酶(glutathione S-transferase,GST)催化谷胱甘肽與一些帶有巯基、雙鍵、鹵素等基團的化合物反應,促進其排出。

谷胱甘肽的解毒作用。引自Oncogenesis. 2018

黃曲黴毒素B1(AFB1)、4-羟基壬醛(4-HNE)、丙烯醛(acrolein)、順鉑(Cisplatin)、白消安(Busulfan)等毒物和藥物均可被GST催化解毒。當然藥物解毒的一個問題是可能降低藥效,比如某些腫瘤耐藥性就與GST有關。這就需要有針對性的措施,比如開發相應的GST抑制劑等。

GST對一些化合物的解毒作用。引自Oncogenesis. 2018

血紅素(heme)也是氨基酸的衍生物。雖然分子較大,但它是由四個吡咯衍生物連接在一起構成的,合成原料是甘氨酸和琥珀酰輔酶A。

人體中存在三種不同的血紅素,分别稱為血紅素a、b、c。血紅蛋白中的是血紅素b,呼吸鍊中的細胞色素C含有血紅素C,細胞色素A含有血紅素A。這裡介紹的是血紅素b的合成。

人體中的三種血紅素。引自themedicalbiochemistrypage

血紅素b是由卟啉(porphyrin)與亞鐵離子絡合生成的,所以首先要合成卟啉。此過程的第一步是在線粒體,由甘氨酸和琥珀酰輔酶A縮合,生成5-氨基乙酰丙氨酸(ALA)。ALA合成酶(ALAS)是此途徑的限速酶,受血紅素反饋抑制。

ALA從線粒體進入細胞質,2個分子縮合成一個膽色素原,由ALA脫水酶催化。4分子膽色素原首尾相連,形成線性四吡咯,再環化,改變側鍊和飽和度,生成糞卟啉原III後再回到線粒體,生成原卟啉IX,與Fe2+螯合,生成血紅素。

血紅素合成途徑。引自themedicalbiochemistrypage

最後一步由鐵螯合酶(FECH)催化。重金屬可以抑制鐵螯合酶,導緻原卟啉與鋅結合,生成鋅原卟啉,使血液能發出熒光。血中鋅原卟啉含量可作為鉛中毒和鐵缺乏的指标。

血紅素合成和降解的中間産物有些是有色的,有些則無色。這些物質的命名有個規律,無色的化合物英文名都以-gen結尾,中文譯為某某原,如膽色素原(phorphobilinogen);有色的則稱某某素,英文均以-in結尾,如膽紅素(bilirubin)。

卟啉合成中某些酶的缺陷會導緻中間物積累,稱為卟啉症。卟啉症的常見症狀包括貧血導緻的面色蒼白,卟啉中間物沉積造成的牙齒變紅、皮膚對日光過敏,以及神經系統異常,如癫痫等。這就是吸血鬼傳說的原型。因為血紅素可以被腸道吸收,所以吸血對卟啉症的确是有效的。另外,某些卟啉症會導緻毛發過度生長,稱為“狼人綜合症”。

卟啉症導緻的牙齒熒光。引自Blood. 2012

人體紅細胞的壽命約為120天,所以每天約更新6克血紅蛋白。其中的血紅素需要分解排出,鐵則盡量回收利用。血紅素單加氧酶使血紅素斷裂,形成線性的膽綠素,放出CO。這是人體内源性CO的唯一來源,通過肺排出。膽綠素被還原生成膽紅素,這是青腫傷痕變色的原因。膽紅素在肝髒與2個葡萄糖醛酸結合,增加溶解度,從膽汁進入腸道排出。

參考文獻:

  1. Elden Berla Thangam, et al. The Role of Histamine and Histamine Receptors in Mast Cell-Mediated Allergy and Inflammation: The Hunt for New Therapeutic Targets. Front Immunol. 2018 Aug 13;9:1873.

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  3. Takeo Yoshikawa, et al. HistamineN-Methyltransferase in the Brain. Int J Mol Sci. 2019 Feb 10;20(3): 737.

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  5. Nerino Allocati, et al. Glutathione transferases: substrates, inihibitors and pro-drugs in cancer and neurodegenerative diseases. Oncogenesis. 2018 Jan 24;7(1):8.

  6. Manisha Balwani, et al. The porphyrias: advances in diagnosis and treatment. Blood. 2012 Nov 29; 120(23):4496-504.

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