氨基酸衍生物代謝（三）

組氨酸脫羧酶（HDC）可催化組氨酸脫羧生成組胺。合成和釋放組胺的主要細胞是免疫系統的肥大細胞和嗜堿性粒細胞，胃腸系統的腸嗜鉻樣細胞和神經元。其中免疫細胞合成的組胺占總量的90%以上。

人體有四種組胺受體（H1R-H4R），均屬于GPCR。H1R在多種組織表達，如血管和氣管平滑肌細胞、内皮細胞、免疫細胞和神經細胞等。H1R激活磷脂酶C并升高鈣離子濃度，促進前列腺素I2合成，增加血管通透性。幾乎所有的速發型超敏反應，包括在皮膚紅斑，瘙癢和浮腫等，都由H1R的激活引起。所以H1R拮抗劑用于過敏性哮喘等疾病。

H2R主要在免疫細胞和胃壁細胞表達，可促進胃酸分泌。因此H2R拮抗劑可用于胃潰瘍。H3R主要分布在中樞神經系統，可減少乙酰膽堿、5-羟色胺和去甲腎上腺素的産生和釋放。H4R主要在胃腸道和免疫細胞。

組胺是大腦感覺神經遞質，調節多種生理功能，如睡眠-覺醒周期、壓力反應、食欲和記憶等。人腦中組胺能神經元約有6萬多個，位于下丘腦的結節乳頭核中，并将其軸突投射到大腦的各個區域，包括大腦皮層，下丘腦，基底神經節和杏仁核。其功能障礙與發作性嗜睡症、阿爾茨海默病、抑郁症和進食障礙等疾病有關。

滅活組胺的酶有兩種：二胺氧化酶（DAO）和組胺N-甲基轉移酶（HNMT）。DAO（EC 1.4.3.22）也稱為組胺酶，可以氧化脫氨多種胺類，包括組胺，腐胺，亞精胺等，主要在外周組織中起作用。HNMT（EC 2.1.1.8）主要分布在中樞神經系統。

釋放到細胞外的神經遞質會被鄰近神經元或星形膠質細胞吸收，以免神經元過度活化。人類星形膠質細胞主要通過質膜單胺轉運蛋白（PMAT）和有機陽離子轉運蛋白3（OCT3）轉運組胺。被轉運到胞質的組胺由HNMT催化，利用SAM将組胺甲基化，然後從尿液排出。

谷胱甘肽是細胞内含量最高的還原劑，因為含有一個巯基而縮寫為GSH。兩個GSH以二硫鍵相連，就形成氧化型谷胱甘肽（GSSG）。谷胱甘肽還原酶（GR）可以利用NADPH将GSSG還原回GSH。GSH具有抗氧化、解毒、氨基酸轉運等重要功能。

谷胱甘肽含有非标準肽鍵，所以其合成與分解過程較為獨特。谷氨酸-半胱氨酸連接酶（glutamate-cysteine ligase, GCL）催化谷氨酸的側鍊羧基與半胱氨酸的氨基相連，形成γ-谷氨酰半胱氨酸（γ-GC）。這是谷胱甘肽合成的限速步驟，所以GCL也是開發谷胱甘肽合成抑制劑的主要靶标。

第二步由GSH合酶（GSS）催化，将甘氨酸連接到γ-GC上。這兩步反應各消耗一分子ATP。

谷胱甘肽的γ-酰胺鍵不能被正常肽酶降解，所以隻能通過膜結合的γ-谷氨酰轉移酶（GGT）在細胞外代謝。GGT催化γ-谷氨酰胺鍵的ATP依賴性裂解，并将谷氨酰基轉移到某一個氨基酸上，生成γ-谷氨酰氨基酸。後者進入細胞後水解，谷氨酸部分以5-氧代脯氨酸的形式釋放，需要再消耗一個ATP才能轉化為谷氨酸。GGT生成的Cys-Gly則被細胞外二肽酶水解，然後各自進入細胞。

這個反應既用于降解，也用于氨基酸轉運，稱為γ-谷氨酰循環(γ-glutamyl cycle)。這種轉運方式屬于基團轉運，雖然耗能高達4個ATP，但速度快，容量高。該循環主要在腎髒，特别是腎上皮細胞中起作用。

谷胱甘肽最重要的功能還是抗氧化，特别是對紅細胞和線粒體。紅細胞因為需要運輸氧，所以是高度氧化環境，容易形成過氧化物。谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）利用GSH還原過氧化物，生成GSSG，再由GR催化GSH再生，維持氧化-還原平衡。所以合成NADPH的磷酸戊糖途徑對紅細胞十分重要，高達10%的葡萄糖被用于此途徑的消耗。

谷胱甘肽還參與有毒物質的生物轉化過程，起到與葡萄糖醛酸類似的解毒作用，參見《糖醛酸途徑與肝髒藥物代謝》。谷胱甘肽S-轉移酶（glutathione S-transferase，GST）催化谷胱甘肽與一些帶有巯基、雙鍵、鹵素等基團的化合物反應，促進其排出。

黃曲黴毒素B1（AFB1）、4-羟基壬醛（4-HNE）、丙烯醛（acrolein）、順鉑（Cisplatin）、白消安（Busulfan）等毒物和藥物均可被GST催化解毒。當然藥物解毒的一個問題是可能降低藥效，比如某些腫瘤耐藥性就與GST有關。這就需要有針對性的措施，比如開發相應的GST抑制劑等。

血紅素（heme）也是氨基酸的衍生物。雖然分子較大，但它是由四個吡咯衍生物連接在一起構成的，合成原料是甘氨酸和琥珀酰輔酶A。

人體中存在三種不同的血紅素，分别稱為血紅素a、b、c。血紅蛋白中的是血紅素b，呼吸鍊中的細胞色素C含有血紅素C，細胞色素A含有血紅素A。這裡介紹的是血紅素b的合成。

血紅素b是由卟啉（porphyrin）與亞鐵離子絡合生成的，所以首先要合成卟啉。此過程的第一步是在線粒體，由甘氨酸和琥珀酰輔酶A縮合，生成5-氨基乙酰丙氨酸（ALA）。ALA合成酶（ALAS）是此途徑的限速酶，受血紅素反饋抑制。

ALA從線粒體進入細胞質，2個分子縮合成一個膽色素原，由ALA脫水酶催化。4分子膽色素原首尾相連，形成線性四吡咯，再環化，改變側鍊和飽和度，生成糞卟啉原III後再回到線粒體，生成原卟啉IX，與Fe2+螯合，生成血紅素。

最後一步由鐵螯合酶（FECH）催化。重金屬可以抑制鐵螯合酶，導緻原卟啉與鋅結合，生成鋅原卟啉，使血液能發出熒光。血中鋅原卟啉含量可作為鉛中毒和鐵缺乏的指标。

血紅素合成和降解的中間産物有些是有色的，有些則無色。這些物質的命名有個規律，無色的化合物英文名都以-gen結尾，中文譯為某某原，如膽色素原（phorphobilinogen）；有色的則稱某某素，英文均以-in結尾，如膽紅素（bilirubin）。

卟啉合成中某些酶的缺陷會導緻中間物積累，稱為卟啉症。卟啉症的常見症狀包括貧血導緻的面色蒼白，卟啉中間物沉積造成的牙齒變紅、皮膚對日光過敏，以及神經系統異常，如癫痫等。這就是吸血鬼傳說的原型。因為血紅素可以被腸道吸收，所以吸血對卟啉症的确是有效的。另外，某些卟啉症會導緻毛發過度生長，稱為“狼人綜合症”。

人體紅細胞的壽命約為120天，所以每天約更新6克血紅蛋白。其中的血紅素需要分解排出，鐵則盡量回收利用。血紅素單加氧酶使血紅素斷裂，形成線性的膽綠素，放出CO。這是人體内源性CO的唯一來源，通過肺排出。膽綠素被還原生成膽紅素，這是青腫傷痕變色的原因。膽紅素在肝髒與2個葡萄糖醛酸結合，增加溶解度，從膽汁進入腸道排出。

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