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線粒體能量代謝異常與腸癌之間的關系

我們都知道，腫瘤細胞是一群生長活躍的細胞，相比于人體正常的組織細胞，需要更多的能量，因而細胞代謝的改變是腫瘤細胞的關鍵标志之一。而線粒體是真核細胞的一種重要細胞器, 是糖、脂肪和氨基酸等營養物質通過三羧酸循環、電子傳遞和氧化磷酸化等步驟生成ATP并最終氧化放能的場所, 是細胞生命活動的能量供應工廠。早在1956年，德國生理學家，醫生和諾貝爾獎獲得者Otto Heinrich Warburg就觀察到腫瘤細胞會優先利用糖酵解産生ATP而不是線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）。

線粒體與腫瘤的發生發展這二者之間有什麼樣的聯系呢？

發表在Nature Cancer上的這篇大作闡述了年齡相關的線粒體DNA突變使得線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）功能發生缺陷，導緻細胞代謝改變，進而加速腸道腫瘤的發生。在這項研究中，Laura C. Greaves領導的研究團隊探究了與年齡相關的mtDNA突變是否在結直腸癌的發生發展中起到重要作用。

結論是随着年齡的增長，線粒體DNA（mtDNA）不斷發生突變，導緻線粒體的氧化磷酸化（OXPHOS）功能發生缺陷，從而改變了細胞的代謝方式，最終導緻結直腸癌的發生發展。

線粒體DNA的突變大多發生D-Loop區，由于 D-Loop區含有複制的起始點和轉錄的啟動子，其對線粒體基因組複制和表達都有重要的作用，因此，該序列的突變将導緻線粒體基因組的不穩定性。

Habano是首個報告mtMSI緻癌的作者，他們運用PCR-SSCP方法檢測了45例日本人種的腸癌D-Loop區突變，發現直腸癌的線粒體DNAmtMSI在腸癌中的突變頻率為44%。而線粒體DNAmtMSI僅發生在腫瘤組織中，正常對照組中并沒有出現 ，說明mtMSI具有腫瘤特異性。

Lim等對54例結直腸癌的mtDNA變異作了分析，發現癌組織的mtDNA總突變率為59%，mtMSI頻率達46%。，由此推斷mtDNA突變、mtMSI可能是結直腸癌的危險因素，導緻較差的預後 。

基于線粒體靶向機制的抗腫瘤治療

腫瘤細胞線粒體與正常細胞的線粒體相比，在結構與功能方面構有顯著的差異。靶向線粒體便成為了一種選擇性靶向腫瘤細胞的手段，可以直接或間接的誘導線粒體膜滲透性轉化，進而使得腫瘤相關的線粒體功能異常得到修複，并使腫瘤細胞重新開啟細胞凋亡之路。

己糖激酶抑制劑

己糖激酶(hexokinase，HK)是 一種催化葡萄糖磷酸化并轉化為葡萄糖 一6一磷 酸 (G一6一P)的酶類 ，G一6一P作為底物進入代謝機制最終會 參 ATP的合成反應 (底物磷酸化 )。在腫瘤細胞中，HK大量表達，HK一Ⅱ 型會同時與 ATP和葡萄糖結合 ，從而導緻 G一6-P的大量生成。2一脫氧 葡萄 糖 (2一DG)與 3一溴丙酮酸 (3一BP)是兩種典型的HK抑制劑。2-DG與另一 種 糖尿病藥物二甲雙胍metformin組合使用可以促使腫瘤細胞凋亡，該研究現已進入臨床測試階段 。

這是一篇關于二甲雙胍與線粒體，癌症三者之間關系的研究文章，有興趣的可以拜讀下。

Bcl一2家族蛋白靶向藥物

Bcl一2家族線粒體靶向藥物大多模拟Bcl一2同源結構域BH3。在細胞中 ，當 Bcl一2家族中的促凋亡蛋白大量表達時，細 胞就會死亡 ；反之 ，當 Bcl一2家族中的抗凋亡蛋白大量表達時，細胞就不會死亡 。棉子酚 (gossypol，圖 la)是一 種典 型的 BH3類似物，它會與 BH3結構域結合從 而幹擾抗 凋亡蛋 白 Bcl一 2、Bcl—XL、Mcl一1與促凋亡蛋白Bak、Bax的相互作用 ， 促凋亡蛋白 Bak、Bax低聚化形成通路可激活凋亡途 。

線粒體DNA靶向藥物

靶向線粒體DNA(mtDNA)的藥物是一類線粒體靶向藥。一些化合物能夠幹擾mtDNA的功能和穩定性，一些化合物則會影響線粒體DNA聚合酶γ的活性。如靶向線粒體的維生素K3（甲萘醌），通過抑制線粒體DNA聚合酶γ的活性，從而誘導細胞凋 亡。

腫瘤細胞通過異常的代謝維持其快速增殖、侵襲及轉移。例如葡萄糖與氨基酸攝取失控、氮源需求增加等。中國藥科大學的塗家生教授、孫春萌副教授團隊巧妙的利用腫瘤病理特點，針對腫瘤細胞外和溶酶體内高表達的β-葡萄糖醛酸酶（β-Glucuronidase, β-G），設計了基于β-G可序貫式活化、逐級靶向腫瘤細胞線粒體的藥物遞送系統。采用β-葡萄糖醛酸修飾多胺脂質，氯尼達明為抗腫瘤代謝藥物，制備成β-葡萄糖醛酸修飾的脂質體。β-葡萄糖醛酸修飾的脂質體可顯著提高氯尼達明在大鼠體内循環時間，增加腫瘤組織藥物蓄積。在動物實驗中，有效地抑制了小鼠乳腺癌增殖與肺部轉移。

序貫式酶觸發前體多胺納米藥物靶向腫瘤線粒體代謝示意圖

靶向線粒體的抗腫瘤藥物雖然還沒有上市，但已是曙光初露。相信随着研究的不斷深入，靶向線粒體的藥物一定會大行其道，造福人類。

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