全球首創 PPAR 全激動劑 III 期臨床研究成果分享：直擊胰島素抵抗，調節脂質代謝
在糖脂代謝異常背後，是難以被解決的胰島素抵抗的根源問題。由于臨床上尚未出現療效良好且安全性佳的治療胰島素抵抗藥物，醫生難以控制由胰島素抵抗引發的代謝綜合征，對這兩種病症所導緻的重要器官病變束手無策。
然而随着創新藥的不斷研發，這一難題有望被攻破。在剛剛召開的中華醫學會糖尿病學分會第二十四次全國學術會議（CDS2020）上，賈偉平教授詳細介紹了針對胰島素抵抗的創新 PPAR 全激動劑藥物西格列他鈉及其 III 期臨床結果。
西格列他鈉是由微芯生物自主研發、全球首發的 1.1 類創新藥物，有望為未來糖尿病治療提供新的思路。22 日晚 19 點丁香播咖，我們将回顧賈偉平教授關于西格列他鈉 III 期臨床結果的精彩分享。掃碼或點擊閱讀原文即可免費學習。
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臨床治療困境多：易被忽視的胰島素抵抗，難以管理的慢性并發症
糖尿病的發病有兩個最基本的病理生理機制，一個是胰島素敏感性下降，即「胰島素抵抗」；另一個是胰島 β 細胞功能不全，胰島素分泌下降。目前對于糖尿病治療藥物的靶點設計，幾乎都是針對這兩個機制。
賈偉平教授指出，根據既往研究觀察，70% 的糖尿病病人都存在胰島素抵抗，其中又有一半的患者同時伴有胰島素分泌功能不全。但是傳統的糖尿病治療方案，會更多地關注胰島素分泌不全，對于胰島素抵抗的關注不多。
胰島素抵抗會引起多種代謝異常，如血壓高、血糖高、血脂高等症狀。很多糖尿病患者都存在多種代謝異常共存的情況。不僅如此，多種代謝異常的狀态下，糖尿病患者的眼睛、腎髒、血管、神經等多種重要髒器會受到損害，發生微血管并發症。六到七成的病人還會同時伴有心腦血管疾病，如冠狀動脈粥樣硬化導緻的冠心病甚至腦中風。
因此，在臨床上，一方面需要更多地關注胰島素抵抗問題，另一方面要求降糖藥物在改善血糖的同時，也需要調節其他代謝異常。
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糖尿病治療新路徑：直擊胰島素抵抗，源頭降糖全面改善代謝
近年來，多種具有創新機制的糖尿病藥物上市，不斷推動糖尿病治療方案的發展。然而，現有降糖藥中少有直接作用于胰島素抵抗的藥物，且較少藥物可同時調節血糖及其他代謝。針對前述種種未滿足的臨床需求，仍然需要更多的創新藥來支持糖尿病的治療革新。
西格列他鈉就是這樣一款國内外首創的 1.1 類創新藥，不僅直接對因治療胰島素抵抗，同時降糖調脂，改善代謝，有機會解決目前臨床上存在的問題。
西格列他鈉是一款新型 PPAR 全激動劑藥物，也是全球率先完成 III 期臨床試驗的 PPAR 全激動劑。其化學結構不同于羅格列酮、吡格列酮等噻唑烷二酮類藥物，它能夠同時低強度的激活 PPAR 受體的 3 個亞型 PPAR α、γ 和 δ。其中 PPAR γ 調節胰島素敏感性，可改善糖尿病患者胰島素抵抗症狀，源頭降糖。
西格列他鈉激活的其他兩個亞型，PPAR α 可調節肝髒脂質代謝，改善高脂蛋白血症；PPAR δ 可以調節能量代謝，改善代謝綜合征。
賈偉平教授表示：「從臨床角度講，如果一款藥物可以全方位改善代謝情況，對于血糖和血脂都有調控作用，那麼可以說這款藥物就起到一石雙鳥的功效。」
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III 期臨床試驗證明西格列他鈉降糖效果顯著，還可調節脂質代謝
西格列他鈉通過紮實的 I 期和 II 期研究，且已完成兩項 III 期臨床試驗，結果顯示西格列他鈉具有良好的長短期降糖效果，且可同時調節脂質代謝，安全性好。
西格列他鈉完成的兩項 III 期臨床試驗，一項是由紀立農教授牽頭的平行雙盲安慰劑對照試驗，另一項是由賈偉平教授牽頭的平行雙盲西格列汀對照試驗。兩項試驗主要針對新診斷的糖尿病患者，試驗例數共計近 1,300 例，持續了約三年半的時間，收集了足量的樣本量及長期療效、安全性觀察數據。
兩項試驗結果顯示，經過約 24 周的治療，西格列他鈉顯著降低患者糖化血紅蛋白水平，且具有持續降低糖化血紅蛋白的趨勢，甚至降糖效果優于西格列汀。證明在長期用藥過程中，西格列他鈉具有更好的降糖藥效。同時，西格列他鈉在空腹血糖檢測、餐後兩小時血糖檢測等指标上，也顯示出良好療效。
為什麼西格列他鈉可以降血糖呢？賈偉平教授解釋，西格列他鈉作為 PPAR 全激動劑，改善了胰島素的敏感性，同時在臨床上也發現，由于西格列他鈉增加了胰島素的敏感性，使胰島 β 細胞的負荷減少，從而保護了胰島 β 細胞的功能。
在降糖的同時，西格列他鈉還可以有效降低患者的甘油三酯水平，并通過将血管壁上的膽固醇倒吸，攜帶到肝髒中進行代謝，降低導緻冠狀動脈粥樣硬化的膽固醇濃度。
在安全性上，西格列他鈉耐受性良好。盡管西格列他鈉也存在過往 PPAR γ 激動劑所出現的副作用，但相比單一 PPAR γ 激動劑，西格列他鈉組出現的副作用更小更輕，具有更高的安全性。
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中國自主創新藥，全球首個 PPAR 全激活劑
此次 III 臨床試驗結果表明，這款由深圳微芯生物自主研制的 1.1 類創新藥物，是全球首個完成确證性 III 期臨床試驗的 PPAR 全激動劑，代表着我國在糖尿病研究領域的創新與實力，為 2 型糖尿病患者提供了新型作用機制口服藥物治療的新選擇。
在未來，中國的糖尿病研究還将從改善代謝紊亂、降低心血管疾病風險，以及聯合用藥改善病人體質方面，進行更深一步的研究。
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