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困局與破局——中國創新藥研發失敗引發的思考

近年來,随着藥品審評審批政策的改革以及資本市場的助力,我國醫藥産業蓬勃發展,已經進入高速發展期,申報上市以及申請臨床的創新藥數量逐年增加,初創企業層出不窮,投資并購火熱,藥品研發投入不斷取得突破。

中國曆年首次IND創新藥數量

創新藥的開發是一件長期且風險很高的工作,受到多種因素的影響,在傳統Me-too模式下,大家似乎很少看到失敗的項目,但在越來越多的藥企涉足創新藥開發的曆史進程下,遭遇項目的失敗自然不可避免。

成功的項目往往有着相似的路徑,正确的作用機制、合理的分子設計、積極的臨床結果、強大的市場策略是一個重磅炸彈産品的必備,而失敗的項目卻各有各的原因,下面簡要作一分析:


一、療效

療效未達預期是藥品開發失敗的一個主要原因。藥品的療效受到多種因素的影響,對疾病緻病機理和靶點作用機制的深入理解是設計出一款具有療效的藥品的必要條件,但大多數疾病發病機制尚未闡釋清晰,藥品開發隻得在前期研究的基礎上一步步推進,風險不可避免,但機遇同樣巨大。

高發癌症III期臨床試驗成功率(數據來源:醫藥魔方NextPharma數據庫)

近期百奧泰的HER2 ADC因為療效未達預期優效目标而終止開發,以及康弘藥業的核心産品康柏西普全球多中心臨床受阻的消息備受關注,資本市場也以20%-40%的市值縮水作為回應,在創新藥逐漸成為主流的中國,醫藥企業和投資機構都應該對藥品開發失敗做好充分的預期。

因療效問題終止/暫停開發的項目


二、安全性

因為安全性而終止開發的産品并非少數,退市的産品也屢見不鮮。有些安全性問題的發生是由于On-target毒性,這種往往會為了獲得可耐受的安全性而犧牲部分療效,但大多數安全性問題是由于藥品選擇性不高而引起的脫靶毒性。

在臨床試驗中發現安全性問題時,即使通過劑量或給藥方案的調整進行改善,也會對其療效和依從性産生較大影響,很可能導緻項目的失敗,所以藥品早期的藥理學和安全性評價就顯得尤為重要。

因安全性問題終止/暫停開發的項目


三、市場競争

藥品開發市場競争激烈,在中國尤其如此。新興藥企不斷出現,藥品叠代升級加快,僅憑一兩款核心産品就能維持多年市場地位的時代已經過去。對于仿制藥來說,激烈的市場競争和帶量采購已經将利潤極大壓縮,針對國内頭部藥企,仿制藥帶來的收益占比逐步降低,甚至可能成為包袱。

對于創新藥來說,随着醫藥政策的改革以及藥品注冊路徑的通暢,國内藥企需要直接面對跨國藥企的競争,傳統的Me-too路徑是否可行值得懷疑,等到靶點經過POC驗證再進行開發已然太晚,Me-too很容易到後來做成了We-too,此外,新興藥企可以通過License-in實現同類産品的快速卡位。随着醫保談判以及帶量采購的開展,醫藥企業需要及時評估産品未來的市場預期。

因市場競争終止/暫停開發的項目


四、其他

藥品開發決策是綜合考慮多個因素做出的選擇,某些疾病發病率低,導緻臨床試驗入組困難,試驗進展緩慢,市場競争格局可能發生改變,使得産品開發失去意義。

同時,近年來進入臨床試驗的創新藥明顯增多,CRO企業迎來了巨大的發展機遇,臨床資源逐漸成為了稀缺品,導緻藥品開發成本大幅提高,這也是藥品開發中必須考慮的問題。

其他終止/暫停的項目

根據醫藥魔方統計,中國在研821款腫瘤藥管線中具有創新作用機制且研發階段處于全球領先狀态的産品共有119個,占比為14.5%,其中國産藥品77個,占比為9.4%。在國産靶向藥品中,機制創新且研發狀态領先的産品僅占3.7%,大多數産品仍為Me-too,産品同質化嚴重。


成功會遲到,但不會缺席

中國創新藥開發處于最好的時代,同時也是競争最激烈的時代,隻有真正具有臨床價值的産品,才能脫穎而出,成為重磅産品。有時候藥物研發需要一點運氣,但是除了運氣,可以做的還有很多。追蹤疾病、靶點研究領域的最新研究進展,開發機制創新的産品,或是針對現有藥品進行差異化的設計,提升藥品的療效、安全性以及依從性,都存在着巨大的價值。

同時藥品開發過程中的決策非常重要,面對結果不佳的早期臨床試驗,如何進行評估,亞組分析得出的結論也不能确保在大型臨床中驗證正确,研究人員和決策者往往需要在沒有充分數據的支持下做出go or no go的決定。

創新藥的開發需要巨大的勇氣和長期的堅持,比如Roche針對TIGIT的持續探索以及Amgen對RANKL的研究均在十年以上,從靶點發現到機制驗證再到藥品設計和臨床研究,通過數款産品的叠代,最終獲得一款對于疾病治療具有重大價值的産品。随着中國醫藥行業的快速發展,大家會以更加理性的視角看待産品開發的失敗,出現源頭創新的重磅産品也隻是時間問題。

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