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中國ADC技術全梳理

中國ADC技術全梳理

▎Armstrong

截至2021年3月，國内藥企已經累計申報30款ADC新藥和1款免疫毒素。随着百奧泰相繼終止HER2 ADC與Trop2 ADC，再次引發了業界對國内ADC技術差異化的關注。

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ADC藥物的技術差異化不外乎體現在靶點和抗體本身、linker、毒素、偶聯位點。ADC的爆發主要是在2018年之後，此前僅有的幾款ADC藥物包括輝瑞的Besponsa和Mylotarg、羅氏的Kadcyla和Seattle的Adcetris等。靶點首選容易内化的靶點，Linker分為可裂解linker和不可裂解linker。

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常用的毒素包括微管抑制劑、拓撲異構酶抑制劑等。

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早期的ADC藥物市場表現不及預期，Adcetris上市多年剛剛達到10億美元級别，Kadcyla在赫賽汀之後二線之後也勉強達到20億美元級别。

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第一三共幾乎一己之力重塑了業界對ADC藥物前景的預期，這源于其獨特的藥物設計和優異的臨床數據，并拓展至乳腺癌之外的HER2陽性胃癌等領域。不同于Kadcyla，DS-8201偶聯位點為半胱氨酸，DAR為7-8，高于Kadcyla的3.5。

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DS-8201的偶聯更加均一，而非Kadcyla的寬分布。

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DS-8201采用可裂解linker，不用于kadcyla的不可裂解linker。

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同為拓撲異構酶抑制劑，改造後的DXd活性比SN-38強10倍左右。

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由于采用可裂解linker，DXd被切掉後可以穿透細胞膜進入旁邊癌細胞，發揮bystander effect（旁觀者效應）。同時，DXd的血漿半衰期更短，保證了毒性更小。

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由于在各個環節都做了合理設計，第一三共由此想要打造最完美的ADC技術平台，并成功與阿斯利康達成超百億美元合作協議。

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國内方面，整體上公開信息有限，僅部分企業的技術充分公開。百奧泰采用的是類似Kadcyla的設計，不可裂解linker，美登素類似物毒素，但偶聯位點由賴氨酸變為半胱氨酸。榮昌生物的ADC技術類似于Seattle geneticis，都采用mc-VC-PABC可裂解linker，毒素均為MMAE，偶聯位點為半胱氨酸，DAR為4左右。由于采用可裂解linker，RC48表現出明顯的旁觀者效應。不同于國外嚴格的知識産權環境，如安斯泰來、Genmab使用類似技術都來自Seattle的授權，國内很多ADC技術則為微調型技術。

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Ambrx的ADC技術為基于非天然氨基酸（pAF）的定點偶聯技術，DAR=2，ARX788早期臨床表現出極佳的治療潛力。Ambrx采用不可理解linker，DAR僅為2。 中國ADC技術全梳理 pAF-AS269的肟鍵極其穩定，體内代謝産物僅有pAF-AS269，而無遊離毒素AS-269。pAF-AS269可以被HER2陽性細胞高效内吞和釋放，從而極大提高了有效性與安全性。 中國ADC技術全梳理 ARX788的案例表明，第一三共的可裂解linker、強旁觀者效應和高DAR值并非ADC設計的唯一優化途徑。如果ARX788在後期臨床再現輝煌，将有力證明ADC的研發可以有更多優化方向。 除自主研發外，百濟神州引進Ambrx的定點偶聯技術，美雅珂引進了糖定點偶聯技術，昭華生物引進Concortis Biosystem的ADC技術。更多的則是産品引進為主，包括基石藥業（LCB的ROR1）、領路藥業（ADC Therapeutics）、雲頂新耀（Immunomedics的Trop2）、華東醫藥（Immunogen的FRα）、百濟神州（Zymeworks的HER2雙抗ADC）等。 中國ADC技術全梳理 更多國内企業的ADC技術披露有限，披露信息已經在表中列出，這裡不再一一贅述。 除了轉肽酶（ NBE等，被勃林格殷格翰14.3億美元收購。輕重鍊末端LEPTG GGGGG-毒素，通過轉肽酶偶聯）、糖工程的定點偶聯等ADC技術外，該領域更引人注目的是全新機制的腫瘤免疫版ADC。 中國ADC技術全梳理 傳統的ADC藥物為抗體 毒素，近年來一些生物技術公司則大力研發抗體 腫瘤免疫小分子藥物，包括TLR激動劑、STING激動劑等。在機制上，這類ADC更類似于雙抗或抗體-細胞因子融合蛋白等。 Immunesensor主要基于陳志堅院士的研究，技術路徑則為将STING激動劑偶聯到抗體上，保證腫瘤靶向性。在其公開的兩款專利中，STING激動劑分别被偶聯到PD-L1抗體、EGFR抗體和HER2抗體上。

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Mersana公司同樣研發抗體-STING偶聯藥物。

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Silverback的ImmunoTAC技術即将TLR8激動劑偶聯到抗體上，如靶向HER2的SBT6050.

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Bolt的IASC技術全稱Immune-stimulating antibody conjugates，結構上為抗體偶聯TLR7/8激動劑。

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Sutro的iADC技術則将毒素與TLR激動劑同時偶聯到抗體上，臨床前研究顯示出比ISAC技術更強的抗腫瘤活性。

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總結
全球ADC藥物正發生許多新變化，一方面是靶點越來越多樣化，如LIV-1、NECTIN-4、ROR1、Trop2等許多重磅靶點的出現，一些老靶點的ADC藥物形式也獲得成功或正在嘗試，如BCMA、Claudin 18.2等。另一方面，除技術差異化以外，ADC的含義外延也擴大了，從單純的抗體 毒素，到TLR激動劑、STING激動劑等抗體偶聯藥物的出現，ADC的設計也提出了全新的要求。國内的ADC技術整體上原創有限，以微調為主，臨床上一般隻能與傳統療法對照，不敢輕易與上市ADC藥物頭對頭。 随着技術引進和産品引進越來越普遍，國内ADC的研發正在走進深水區，倒逼除真正的創新與優化設計，并最終轉化為臨床上的優效藥物。

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修心！（寫的真好）

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高情商的溫柔，真的很招人喜歡

有話要說...

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