《FIGO2021婦科惡性腫瘤指南》：妊娠滋養細胞疾病診治指南解讀
2021年10月24日至29日，第13屆國際婦産科聯盟（the of and ，FIGO）會議在線上召開，公布了《FIGO 2021》，即《婦科惡性腫瘤指南》，其中包括《妊娠滋養細胞疾病診治指南》。我國知名專家林仲秋教授及其團隊及時解讀，詳情如下。
治療
1、葡萄胎妊娠：無論子宮大小，隻要患者有生育要求，負壓吸宮和刮宮術是葡萄胎患者首選的清宮方法，最好在超聲引導下進行手術。推薦用12～14mm的吸管，吸宮開始時使用縮宮素靜脈滴注并持續至術後數小時以促進子宮收縮并減少失血。因為出血的風險随着子宮體積的增大而增加，所以當子宮體積超過16孕周時要做好輸血準備。由于滋養層上表達RhD因子，所以Rh陰性的患者在葡萄胎清宮時應該接受Rh免疫球蛋白注射。總之，明智地使用合适的清宮設備和器械，做好輸血準備，術中仔細監測，早期發現并糾正并發症，可改善預後。如果無持續性出血，通常不需要第2次清宮。
對于已經完成生育者，可考慮行全子宮切除術。除了可清除葡萄胎組織外，全子宮切除術可以使患者永久性絕育，并通過消除局部肌層浸潤的風險而減少後續化療的需要，而局部肌層浸潤是持續性疾病的原因之一。不推薦藥物引産和子宮切開術用于葡萄胎清除，因為這些方法增加了母體的發病率和進展為需要進行化療的葡萄胎後GTN的機會。
在葡萄胎清宮時或清宮後立即預防性使用甲氨蝶呤（，MTX）或放線菌素D（，Act-D），可将葡萄胎後GTN的發生率降低到3%～8%。然而，預防性化療應限制于特殊的情況下，即葡萄胎後GTN的風險比正常情況下大得多，或者不能進行适當的hCG随訪的情況。
對于早期診斷和處理葡萄胎後GTN，每1～2周随訪監測hCG非常必要。另外，hCG水平自然恢複到正常後發生葡萄胎後GTN的可能性極小，對于這類患者絕大多數可縮短随訪時間。因此，對于PHM患者，推薦在第1次hCG降至正常後的1個月再監測1次hCG，如再次證實正常則不必繼續随訪。對于CHM患者，hCG正常後應該每個月測定1次hCG，隻需監測6個月。hCG正常後的随訪期間，如患者意外妊娠，無需終止妊娠。另外，目前的資料表明，推薦口服避孕藥避孕是安全的。
盡管連續葡萄胎妊娠後再次發生葡萄胎的概率大大增加，但是一次葡萄胎妊娠後再次發生葡萄胎的風險較低（0.6%～2%）。已有報道，在複發性葡萄胎妊娠患者中存在NLRP7和突變。
2、正常妊娠合并葡萄胎葡萄胎：妊娠極少與正常妊娠共存，通常通過超聲診斷。雖然這種情況發生自然流産的風險高，但仍有40%～60%的活産率。與單獨的葡萄胎妊娠相比，正常妊娠合并葡萄胎患者進展為GTN的風險從15%～20%增加到27%～46%。如果沒有并發症，且基因檢測及超聲檢查正常，可繼續妊娠。
3、妊娠滋養細胞腫瘤：GTN治療主要是化療，最佳化療方案取決于分期和分類。在2000年FIGO分期和分類中，危險評分6分及以下者為低危型，6分以上者為高危型。見表3～4。
（1）低危妊娠滋養細胞腫瘤：低危GTN患者應當用甲氨蝶呤或放線菌素D單藥方案化療（見表5）。
對初始的單藥治療反應好，但hCG水平在治療期間處于平台或上升，或者由于毒性反應導緻不能足量或按時化療時，應當更換為另外一種單藥化療。根據不斷變化的研究資料，藥物更換所參考的hCG 水平的截斷值也在不斷更新，醫生應不時參考當地的指南進行診療。另外，對于這些患者也可以考慮聯合化療。對于低危GTN患者，盡管子宮切除術可以作為已經完成生育患者的一個選擇，但是手術後依然需要化療和監測hCG，化療方案和随訪方法類似于單純化療的患者。因此，子宮切除術并不作為強烈推薦的選擇。hCG水平正常後，給予2～3個療程的鞏固化療以降低複發風險。總體完全緩解率接近100%。
（2）高危妊娠滋養細胞腫瘤：多藥聯合化療方案用于治療高危GTN。最常用的方案是EMA-CO（依托泊苷、甲氨蝶呤、放線菌素D、環磷酰胺和長春新堿）。見表6。
（3）超高危妊娠滋養細胞腫瘤和挽救治療：根據FIGO分期和分類，高危患者中評分≥13分以及肝、腦或廣泛轉移者歸為一個亞組，稱為超高危患者，這些患者對于一線多藥化療方案反應不良。
對于病變廣泛者，使用的誘導方案為依托泊苷100mg/m2，順鉑20mg/m2，第1天和第2天，每周重複，治療1～3周後給予常規化療方案。對于肝轉移合并或不合并腦轉移的患者，或者危險因素評分非常高的患者，EP（依托泊苷和卡鉑）/EMA方案或其他更強的化療方案可能比EMA-CO方案能獲得更好的化療療效和患者結局。對于這部分高危患者，應當考慮給予4個療程的鞏固化療。
對于合并腦轉移的患者，将甲氨蝶呤輸注劑量增加至1g/m2有助于藥物通過血腦屏障，并且有些中心在使用EMA-CO方案的CO時或使用EP/EMA方案的EP時可能會給予甲氨蝶呤12.5mg鞘内注射。有些中心會在化療同時給予全腦放療，總劑量為，每日給予的分割劑量，或者給予立體定向放療或γ刀放療來治療化療後（存在或殘存的）腦轉移竈。
EMA-CO方案化療失敗者大多可以用TE/TP方案（紫杉醇和依托泊苷與紫杉醇和順鉑交替）或EP/EMA方案挽救。在中國，以氟尿嘧啶（5-，5-FU）為基礎的FAEV（氟尿嘧啶/氟脲苷，放線菌素-D，依托泊苷，長春新堿）方案也是一個有效的挽救治療方案。對于EP/EMA或TE/TP方案治療失敗的患者，治療選擇包括許多其他的常規劑量方案，包括MBE（甲氨蝶呤，博萊黴素，依托泊苷），VIP或ICE（依托泊苷，異環磷酰胺，和順鉑或卡鉑），BEP（博萊黴素，依托泊苷，順鉑），FA（氟尿嘧啶/氟脲苷，放線菌素-D）；或伴有自體外周血幹細胞支持的大劑量化療方案。最近的一些工作顯示檢查點免疫治療例如帕姆單抗可能會挽救一些患者，同時避免了大劑量化療的毒性。最後，不能忽略手術作為挽救治療的作用。
4、手術的作用：通常可以采用子宮動脈栓塞術避免子宮大出血，但子宮大出血難以控制時可以考慮進行全子宮切除術。如果有顱内出血或顱壓增高，則需要神經外科手術。GTD患者的微創子宮切除術與開腹子宮切除術似乎具有相似的腫瘤結局，且失血量更少，住院時間更短。在諸如肝、胃腸道、腎和脾等器官出血時，可能需要剖腹手術進行止血。如果有顱内出血或顱壓增高，則需要神經外科手術。手術切除孤立的耐藥病竈也可能獲得治愈。綜上，手術具有重要的作用。
5、放療的作用：除了用于治療腦轉移外，放療在GTN治療中的作用有限，與鞘内注射甲氨蝶呤相比，放療的有效性有争議。
6、PSTT/ETT：PSTT和ETT對化療的敏感性都低于絨癌。對于大多數患者，子宮切除術是主要的治療手段，即使對轉移病竈，手術也有重要的作用，如切除孤立的肺轉移竈。如果希望保留生育功能，尤其是病竈局限者，可以考慮行保守性治療，如刮宮、宮腔鏡電切和化療。彌漫性病變者不适合保留生育功能。對于晚期患者，可考慮用EP-EMA或TE/TP方案化療。距離前次妊娠超過48個月和（或）分期為Ⅳ期似乎是最明顯的不良預後因素。這些患者需要額外的試驗性治療。
7、随訪：GTN治療後，為監測複發，需要每個月随診hCG，至少12個月。在此期間，必須采取可靠的避孕方法。
建立（國家級）GTD中心
對于少見疾病如GTD，為達到最佳治療效果，需要進行集中管理。如果沒有某種形式的集中，治療決策将會不一緻。集中管理的方式可以不同，從僅集中監測hCG并給予治療建議到介紹患者轉診到治療中心。
指南更新與解讀
1、與2018年FIGO指南的比較：
新版指南的更新主要體現在以下幾個方面：
（1）葡萄胎發病的高危年齡從＜15歲和＞45歲修改為＜21歲和＞40歲。
（2）流行病學部分增加了家族性雙親重複性葡萄胎。
（3）删除了“對于CHM，飲食中缺乏β-胡蘿蔔素和動物脂肪可能是發病因素”這一論述。
（4）對GTD的遺傳學和病理學的描述更為精準，特别是增加了基因分型在診斷和鑒别診斷中的應用。
（5）強調自然流産和可疑葡萄胎妊娠清宮後應行組織學檢查。
（6）GTN檢查方法中，肺CT由“也可應用”，改為更加明确的“不可用于危險評分”。
（7）低危GTN治療中，将更換另外一種單藥化療的指征，由“對初始的單藥治療反應好，hCG呈高于正常水平的平台”，更改為“對初始的單藥治療反應好，hCG水平在治療期間處于平台或上升”。
（8）提出了低危GTN更改單藥放線菌素D後“治愈的可能性與更改後開始治療時的hCG水平密切相關”，但并未給出一個具體的截斷值，而是告知醫生應不時參考當地的指南進行診療。
（9）增加了甲氨蝶呤治療失敗低危GTN患者二線阿維魯單抗治療的數據，不推薦其作為标準挽救性治療。
（10）對于低危GTN，子宮切除術不作為推薦治療。
（11）對于GTD拟行子宮切除的患者，更改為推薦腹腔鏡手術。
（12）增加了“分期Ⅳ期”為PSTT/ETT的不良預後因素，建議有明顯不良預後因素患者參加臨床試驗。
（13）建議通過國際學會與其他中心建立聯系。總體來講，本版指南的變化不大。
2、臨床工作中需要注意的事項：
（1）妊娠滋養細胞腫瘤是一類發病率較低的婦科腫瘤，當患者臨床表現為異常陰道流血、hCG升高時，要仔細詢問患者病史和進行體格檢查，首先考慮常見病，如妊娠物殘留或特殊部位妊娠，然後才考慮妊娠滋養細胞腫瘤。診斷困難時，可以借助手術取得組織進行病理檢查。另外，要依靠各種檢測手段，如基因分型分析，與生殖細胞來源的絨癌或具有滋養細胞分化的體細胞癌進行鑒别。隻有精準診斷，才有可能進行精準治療。
（2）明确診斷後，準确評估，按照規範進行治療。在治療過程中監測hCG變化，如出現耐藥應根據指南提出的指征及時更改治療方案。
（3）對于指南中提到對于葡萄胎患者如果已經完成生育，可考慮行全子宮切除術。不建議直接行全子宮切除術，可以在清宮之後行手術，這樣可以避免因滋養細胞負荷過大，導緻的醫源性轉移與種植。另外，由于子宮切除術後并不能完全避免後續妊娠滋養細胞腫瘤的發生，故此類患者仍需要随訪監測。
（4）對于少見疾病，散在的進行治療，很難做到治療的同質性，因此，在本版指南中再次強調了建立滋養細胞診療中心的必要性。
以上内容引自：2021 FIGO《妊娠滋養細胞疾病診治指南》解讀.[J]. 中國實用婦科與産科雜志.2022.38（2）:181-185
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