自閉症發病或與免疫、腸道菌群相關，系統治療全身症狀可改善預後
近年來，孤獨症譜系障礙（ASD，又稱自閉症）發病率急劇上升，美國的孤獨症譜系障礙患者在20年間增加了20~60倍，我國自閉症患兒的發病率也在不斷攀升，給家庭和社會帶來沉重負擔。北京協和醫院風濕免疫科尤欣教授帶領團隊經過多年潛心研究，臨床療效反推科研方向，提出：自閉症的發病與免疫紊亂和腸道菌群失衡相關，針對患兒的全身症狀進行系統治療，将改善自閉症的預後。
自閉症是如何引起的
越來越多的研究證實，自閉症的發病不能單純用遺傳來解釋，環境因素在自閉症發病的權重可能占到55%以上，也就是說“在一定遺傳背景的基礎上，是環境最終叩響了扳機”。
其中，固有免疫系統和獲得性免疫系統異常在發病機制中占有重要作用。尤欣介紹，自閉症患兒的抗原遞呈細胞、B細胞和T細胞的數目、功能與神經發育正常兒童不同。大多數孩子在嬰幼兒期出現免疫力低下的表現——易感染，免疫球蛋白G和免疫球蛋白A低于正常範圍。也會出現免疫紊亂的表現——嚴重的食物不耐受、特應性皮炎、針對腸道和腦組織的多種抗體、川崎病等免疫病病史，或有過敏性疾病、免疫性疾病的家族史等。此外，從治療反應看，丙種球蛋白等免疫治療可以顯著改善自閉症的核心障礙。因此，免疫異常是自閉症的主要發病機制之一。
▲尤欣教授發表在《中華兒科雜志》上的綜述清晰闡釋了孤獨症患兒體内的免疫異常。
大多數自閉症患兒（有研究報道稱高達90%）并發消化道症狀，包括便秘、腹瀉、打嗝、嗳氣、腹脹、腹痛、反流、幹嘔等。現在的醫學觀點普遍認為，腸道是最大的免疫器官，腸道菌群功能強大，除了驅動免疫成熟和維持免疫穩态，還在合成必需維生素、氨基酸、神經遞質、神經調節因子方面起着主要作用，并且調節代謝與營養，生物拮抗與防禦感染，影響循環和神經發育。
自閉症曾被認為是代謝性疾病，患者不僅在嬰幼兒期開始出現糖代謝、脂代謝異常，而且普遍存在必需氨基酸代謝紊亂。此外，自閉症患兒還普遍存在維生素代謝的紊亂，包括葉酸、吡哆醇等B族維生素，維生素C，維生素A和維生素K等的全面缺乏。因此，大多數患兒營養不良、容易造成兒童期瘦小，成年期肥胖。自閉症患兒的能量代謝也是突出問題，多有肌張力減弱、線粒體功能障礙。這麼多代謝的異常，有可能源于腸道菌群失衡引起的腸道消化和吸收功能障礙。
七年前，尤欣教授就提出一個新的自閉症發病機制假說：“自閉症的發生可能是在基因易感的基礎上，在1~3歲免疫建立的關鍵時期，由環境因素觸發，引起免疫紊亂和腸道微生态失衡，改變了胃腸道和血腦屏障的通透性，導緻慢性的中樞神經系統炎症，從而影響神經形成、遷移及突觸的建造。以上的多系統受累是患者交流障礙和刻闆重複行為的病理生理基礎。”
這些前沿的理念被越來越多的研究證實。從2013年Cell雜志首次提出“腸腦軸”的推測，到2014年尤欣提出自閉症的免疫異常和腸道菌群失衡的發病假說，以及目前全球正在進行的、對自閉症患兒全身多系統的綜合治療，都在臨床實踐中觀察到了明顯的療效。
治療自閉症的創新探索
“從臨床療效反推科研方向”，該團隊深入研究了800多名自閉症患者的免疫、代謝、腸道菌群和多系統症狀，在研究初期就觀察到了飲食幹預、免疫和微生态治療後患者的改善顯著，from to bench（從臨床到實驗室）, 因此鎖定免疫和腸道菌群的研究方向。
研究團隊積極推動“禁食不耐受食物和飲食幹預是自閉症治療基石”的理念，幫助了很多小齡的自閉症患兒得到明顯的改善。目前國際上學說認為，自閉症兒童存在腸道菌群異常是普遍現象，從菌種到菌體數量都與同齡正常孩子存在明顯區别。菌群的異常直接影響到孩子對于不同食物的消化與吸收功能。尤欣解釋，“當攝入不耐受的牛奶、雞蛋、糖類及麥類食物後，牛奶等異種蛋白在體弱的自閉症兒童的消化道内不能代謝成小的氨基酸或有營養的成分被吸收，反倒是介于蛋白和氨基酸之間的一個肽段,肽段有阿片(罂粟)樣受體的結構,孩子吃了之後就會像吸了大麻一樣，會興奮的來回跑，焦躁多動，難以安靜。飲食幹預就是讓孩子避開對他們身體有害的食物成分，隻有這樣，孩子的胃腸道和免疫系統紊亂才能慢慢得到修複。”
在理念推廣初期，尤欣率先在特教學校開展飲食幹預的宣教和指導，對比幹預前後的情況，自閉症患兒的共病和核心症狀均有明顯變化。雖然飲食幹預的操作難度很大，但是已經逐漸被越來越多的家長接受，并克服困難，長期堅持。
▲尤欣教授在為山區貧困的自閉症患兒會診。
除了飲食幹預外，糞菌移植也成為自閉症治療新熱點。2015年尤欣促成了國内第一例自閉症的菌群移植，2016年解放軍總醫院開展菌群移植治療自閉症的臨床試驗，2017年北京協和醫院通過倫理審查，以創新項目給予經費支持。現在，全國多個醫學團隊都已開展菌群移植治療自閉症的項目，很多自閉症患兒明顯受益于糞菌移植，其嚴重的胃腸道症狀和自閉症的核心症狀得到顯著改善。
▲左圖：醫生通過測序和代謝檢測篩選出正常腸道菌群；右圖：醫生将洗滌提純的菌群通過内鏡輸入患兒回盲部。
此外，自閉症患者在接受抗感染、丙種球蛋白、改善代謝障礙和甲基化障礙等治療後，其異常行為均有不同程度的改善，表現為社會行為的增多、出現眼神交流、鹦鹉式語言的消失和對指令的正确接受，語言能力也有顯著提高。這提示，進行全身綜合治療是自閉症治療的有效策略。
自閉症代表了一大類特殊疾病，對它的深入研究開啟了“腸腦軸”的醫學新時代。尤欣表示，“我們目前的工作也許還隻是盲人摸象，相關的治療也在不斷的探索之中。我在臨床實踐中觀察到：最基本的飲食幹預就能幫助很多患者得到改善；積極些的治療可以使3歲前的孩子得到康複；更積極的治療可以使6歲前的孩子得到康複。經過這些年的實踐，我更加堅信自閉症是可以治療的。”
專家介紹：尤欣
北京協和醫院風濕免疫科主任醫師，醫學博士，教授，博士研究生導師，從事風濕免疫病的臨床工作二十餘年，擅長診治疑難雜症。先後在美國耶魯大學、加州大學聖叠戈分院（UCSD）和美國紐約大學醫學院風濕免疫科從事科研工作。作為第一負責人主持多項國家自然科學基金課題，在國際風濕病權威雜志和神經科學雜志發表多篇SCI文章。近七年積極緻力于研究自閉症的發病機制和新的醫學治療方法。建立了我國首個自閉症的臨床生物免疫學數據庫，出版編譯書籍《自閉症革命》和《孤獨症邏輯》，開展“菌群移植治療自閉症的臨床試驗”，獲得中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程項目“人體微生物組平台建設與應用研究”的資助，建立自閉症診斷模型，提出自閉症治療的三個階段。
如果想參與尤欣教授的自閉症研究，請電話或，也可将聯系方式、咨詢問題發至郵箱。
文字/幹玎竹
圖片/尤欣教授提供、孫良
編輯/幹玎竹
主編/陳明雁
監制/吳沛新
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