如今,基因編輯(CRISPR)已經成了生物學家手中的強大工具,通過它,我們可以很方便地在DNA上删除一個基因或者添加一個基因。不過,有一點我們别忘了,這一技術的編輯對象僅限于細胞核内的DNA。遺傳物質不是還有RNA嗎?我們能否編輯RNA呢?
回答是肯定的。而且,編輯RNA有許多優點,正好可以彌補DNA編輯之不足。如今,在DNA編輯占盡風光之後,RNA編輯也正在興起。
發生在細胞核内的RNA編輯
說起RNA編輯,生物學家并不陌生。我們知道,DNA上的基因的功能是負責下令合成蛋白,可是DNA在細胞核内,而生産蛋白質的工廠——核糖體——在細胞核外,如何把DNA的指令傳給核糖體呢?對了,通過信使RNA(英文縮寫mRNA)。DNA上的指令先轉錄到單鍊的mRNA上,再由mRNA帶出細胞核,傳送到核糖體。
不過,當DNA上的指令轉錄到mRNA上時,事實上mRNA也在進行着編輯的工作。這是怎麼回事?是這樣。我們知道,DNA上存在着大量的無用的垃圾基因,“無用”指的是不負責合成任何蛋白。這些垃圾基因的編碼轉錄到mRNA上,也是無用的。而為了不至于拖着一大堆垃圾指令跑到大老遠的地方,mRNA會一邊轉錄,一邊揮刀剪去這些無用的編碼,确保自己攜帶的信息都是有用的。你瞧,這裡就已經涉及到了RNA編輯。
這一切對于生物學家并不陌生,但很久以來他們對RNA編輯的認識也僅止于此。他們相信,mRNA在細胞核内完成編輯之後,會把合成蛋白質的“配方”誠實無欺地帶到核糖體,然後在那裡合成出蛋白。可是誰想得到呢,在mRNA出了細胞核未到達核糖體之前,在路上它攜帶的信息也是可以被篡改的。當然,這些“篡改”是mRNA在路上遇到外來的幹擾(幹擾可以是自然的,也可以是人工的)時,被迫發生的。如果說前面提到的RNA編輯是删除垃圾基因,那麼這裡的RNA編輯是對有用基因進行篡改,比如把一個堿基換成另一個堿基。篡改之後,合成的蛋白自然也被“掉包”了。這種在細胞核外對mRNA信息的篡改,就是我們今天要談的RNA編輯。
發生在細胞核外的RNA編輯
這種在細胞核外編輯mRNA的現象,最早是在烏賊的神經元中發現的。
烏賊具有巨大的神經元。我們知道,一個神經元由一個細胞核和數條軸突和無數的突觸組成。如果把神經元比喻成一棵樹,細胞核相當于樹根,軸突相當于大的分叉,而突觸相當于最細小的枝條。烏賊的軸突可以延伸到幾米長。
在一個細胞内,通常分布着上萬個“蛋白質工廠”,也就是核糖體。它們的指令都來自細胞核。可是科學家發現,來自烏賊神經元細胞核的同一套指令,竟然在位于軸突不同地方的核糖體中,合成出了不同的蛋白。這一現象讓他們百思不得其解。後來,他們經過長時間的研究才搞清楚,原來mRNA出了細胞核,在趕往軸突上不同地點的“蛋白質工廠”途中,被做了不同的篡改。這樣,表面上看,剛出細胞核時,每條mRNA攜帶的指令都是一樣的,但實際上,到了不同地點的“蛋白質工廠”時,mRNA攜帶的指令已經各不相同了,合成出來的蛋白自然也就不相同。
為什麼要做這樣的篡改呢?這可能是為了滿足軸突不同部位功能的需要。因為烏賊的軸突實在伸得太長了,以至于同一條軸突各個部位所處的環境都有了顯著的差别。這好比一座城市太大,各個區的氣候都有了差異。在這種情況下,對于mRNA從細胞核攜帶出來的統一指令,必須做一點微調,修改蛋白質的功能,以滿足局部的需要,這可以提高适應性。而RNA編輯從事的就是對遺傳指令做微調的工作。
後來,科學家發現,這種細胞核外的RNA編輯出現在所有生物體上,包括我們自己。在人身上,一些疾病甚至就是RNA編輯的功能失調造成的,如著名的漸凍症(也就是物理學家霍金得的那種病)。此外,RNA編輯在免疫方面也發揮着作用。對果蠅的研究表明,它可以幫助果蠅适應不斷變化的溫度。隻是在我們身上進行的這種RNA編輯,規模不是很大,比烏賊、章魚等頭足類動物要小好幾個數量級。
RNA編輯更加安全
相比發生在DNA上的基因編輯,這種發生在細胞核外的RNA編輯更加安全。為什麼這麼說呢?
首先,因為基因編輯改變的是DNA上的基因,一旦編輯出錯,就無法逆轉;而RNA編輯不改變基因,它隻是暫時改變基因的表達,每條mRNA存在的壽命僅幾天,所以即使編輯内容出錯,也可以很快得到糾正。
其次,基因編輯發生在細胞核内,因此編輯工具必須先穿透細胞膜,再穿透核膜;而RNA編輯發生在細胞核外的細胞質中,編輯工具不需要穿透核膜,隻要穿透細胞膜即可,因此困難少了一重。
其三,不論基因編輯還是RNA 編輯都涉及切割,需要切割蛋白。在基因編輯中,切割蛋白叫Cas9;在RNA編輯中,切割蛋白叫ADAR。Cas9來自于細菌。因為隻有在細菌身上,基因編輯才會自動進行。一切高級生命是不會自動進行基因編輯的,這樣才能保持基因組的穩定。但也因此,Cas9對于我們來說是外來之物,弄不好會被我們的免疫系統排斥。相較之下,RNA編輯的切割蛋白ADAR天然存在于我們身上。這意味着,不需要外來的切割蛋白就能執行 RNA編輯的功能。
因此,如果說基因編輯适合應用于治療罕見遺傳性疾病或永久性的病症,那麼RNA編輯更适合用于短期疾病的治療,例如緩解疼痛。
RNA幹擾:一種“粗暴”的RNA編輯方式
目前,科學家用RNA編輯成功地緩解了小鼠的赫勒氏綜合征。這種病症是由DNA上的一個突變引起的,會導緻糖類在肝髒的堆積,帶來嚴重的健康問題。本來赫勒氏綜合征需要通過基因編輯來治療,但這一次他們用RNA編輯同樣也達到了目的。這說明RNA編輯在動物試驗中是有效的。
不過,當前RNA編輯技術還不夠成熟,有些機制還未完全了解清楚,編輯效率也有待提高。
最後,順便提一下RNA編輯和RNA幹擾的區别。RNA幹擾也是一項新興的RNA技術。兩者都發生在細胞核外,都作用于mRNA,這是它們的相同點。不同點是:RNA幹擾通過人為幹擾,使某個基因轉錄到mRNA上的編碼完全失效,不再能合成出某個特定的蛋白;而RNA編輯并不是讓編碼全部失效,而是篡改編碼,使之合成新的蛋白。所以,RNA編輯比RNA幹擾更靈活。當然,你也可以把RNA幹擾看成是一種特殊的、比較“粗暴”的RNA編輯方式。
有話要說...