一種意想不到的藥物，讓老年性癡呆風險降低了近70%
老年性癡呆，一般指阿爾茨海默症。在40歲之後，我們幾乎所有人都開始出現阿爾茨海默症的病理改變。阿爾茨海默病是一種不可逆轉的進行性腦部疾病，它會慢慢破壞記憶力和思維能力，最終導緻老年性癡呆。近期，有研究發現一種常見藥物，可讓老年性癡呆風險降低近70%。
最近發表的一項研究報道，在COVID-19大流行的第一年，老年阿爾茨海默病（老年性癡呆）患者的死亡率激增了26%。
圍繞老年性癡呆，本号先後介紹了其緻病和治療的最新進展（）、治療4天、可以将、以及預測癡呆症患者死亡年齡。
近期，在Nature子刊上的一項研究報道，某一種常見藥物可以将老年性癡呆風險降低69%。
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尋找更有效的老年性癡呆治療藥物
大腦中β澱粉樣蛋白和tau蛋白的積累導緻澱粉樣斑塊和tau神經原纖維纏結，是阿爾茨海默病相關大腦變化的兩個标志。然而，目标尚不存在有效的抗β澱粉樣蛋白或抗tau小分子阿爾茨海默病治療方法，在過去十年中許多針對此類治療的臨床試驗都已失敗告終。
最近研究表明，β澱粉樣蛋白和tau蛋白之間的相互作用對阿爾茨海默病的影響比任何一種蛋白質本身都要大。由此，作用于這兩種蛋白質分子網絡交叉靶點的藥物應該具有最大的成功潛力。
研究人員使用大型基因圖譜網絡整合遺傳和其他生物學數據，以确定FDA批準的1600 多種藥物中的哪些可以有效治療阿爾茨海默病。對于那些同時靶向β澱粉樣蛋白和tau蛋白的藥物，給予更高的得分。
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西地那非是最佳候選
研究初步篩選出66種候選藥物，随後基于多種因素的專業知識确定了丹曲林、去鐵胺、蘭索拉唑和西地那非四種頂級候選藥物。
西地那非，俗稱偉哥，主要用于治療男性勃起功能障礙。西地那非是一種磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑。PDE5在人腦中廣泛表達。最近的研究表明，磷酸二酯酶抑制劑通過調節神經元可塑性、減少tau磷酸化、改善認知障礙和提高腦源性神經營養因子的水平。
西地那非在臨床前模型中已被證明可以顯著改善認知和記憶，被列為最佳候選藥物。
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西地那非降低老年性癡呆風險能力
研究人員利用超過700萬人的商業保險大型數據庫對用藥情況進行大規模分析，比較西地那非使用者和非使用者之間阿爾茨海默病風險的差異。
分析發現，在6年的随訪中，服用西地那非的患者患阿爾茨海默病的可能性比未服用該藥物的患者低69%。
并且在不同藥物與西地那非的比較中發現，與服用氯沙坦的人相比，服用西地那非的人患阿爾茨海默病的風險降低了55%；與服用二甲雙胍的人相比，風險降低了63%；與服用地爾硫卓的患者相比，患阿爾茨海默病的風險降低了65%；與服用格列美脲的組相比，服用西地那非的人患阿爾茨海默氏症的風險也降低了64%。
針對那些已患慢性疾病的患者的亞組分析發現，西地那非的使用降低了患有冠狀動脈疾病、高血壓和2 型糖尿病的個體患阿爾茨海默病的可能性。
為了進一步探索西地那非對阿爾茨海默病的影響，研究人員通過使用幹細胞開發阿爾茨海默症患者衍生的腦細胞模型，進一步研究發現西地那非促進腦細胞生長并降低tau蛋白的過度磷酸化，後者是導緻神經原纖維纏結的标志。
04
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寫在最後
盡管上述研究觀察到服用西地那非可以降低69%的老年性癡呆風險。但研究同時發現每日服用西地那非的劑量大小與阿爾茨海默病發病風險的大小并沒有相關性。
此外，西地那非更可能在更為富有的人中使用。财富增加與阿爾茨海默病相關性老年性癡呆的風險降低有關。因此不能排除是社會經濟地位不平等而不是西地那非導緻的阿爾茨海默病風險的降低。
總之，西地那非在預防老年性癡呆方面有很大的潛力，但目前其是否可在臨床上用于預防老年性癡呆，還需要進一步的随機對照臨床試驗來驗證西地那非對阿爾茨海默病患者的臨床益處。
參考文獻
JAMA Neurol. 2022 Mar
Nature Aging. 2021 Dec
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