帕金森病的藥物治療

帕金森病是世界範圍内第二常見的神經退行性疾病。雖然目前仍無逆轉其潛在神經退行性進程的治療手段，但是通過對症治療可有效改善患者生活質量。

近期在 JAMA 雜志上發表了一篇基于證據的綜述。該綜述使用在 PubMed 數據庫中檢索到的英文文獻，文獻發表時間範圍從 1985 年 1 月至 2014 年 2 月，研究對象均為人類；并将所有研究按質量分級（根據美國神經學會指南）。本文還檢索了循證醫學資料庫（考克蘭圖書館）的全部數據庫，選擇使用各主題中質量最高的數據。

該文對經典帕金森病運動症狀的初始藥物治療方法進行綜述；描述對藥物相關性運動功能并發症（如運動症狀波動和運動障礙等）和其它藥物不良反應（如惡心、精神症狀、沖動控制不良及相關行為等）的管理手段；以及讨論對部分帕金森病非運動症狀的管理手段，包括快速動眼期睡眠行為障礙、認知功能損害、抑郁、直立性低血壓、流涎等。

文章結論指出：在帕金森病的所有階段，使用左旋多巴和多巴胺激動劑治療運動症狀均有強力證據支持。多巴胺激動劑和多巴胺代謝阻斷劑在治療運動症狀波動方面有效；氯氮平對幻覺症狀有效；膽堿酯酶抑制劑可能改善癡呆症狀；抗抑郁藥和普拉克索可能改善抑郁症狀。其它關于運動和非運動症狀的治療措施缺乏證據支持。

現對該綜述進行摘譯如下。

帕金森病是一種慢性、進展性疾病，在 60 歲以上人群中發病率為 1%。本病病程個體差異性很大，起病年齡越遲，帶病生存時間則越短。

黑質内多巴胺分泌神經元的丢失和路易氏小體（Lewy Body）的産生是帕金森病的主要病理改變。在病程早期，多巴胺缺乏是主要的神經化學功能異常；随着疾病的進展，非多巴胺能腦區受累，導緻了左旋多巴治療無效的運動和非運動症狀。

雖然帕金森病是無法治愈的，但是通過治療可在許多年内改善患者生活質量。筆者拟讨論對帕金森病重要運動及非運動症狀（表 1）的藥物治療，以及這些治療的不良反應（表 2）。

表 1：帕金森病的主要運動與非運動症狀

臨床特征	出現時間	發病率（%）（注a）
1．主要運動症狀
靜息性震顫（注b）	診斷時或稍遲	~70（診斷時）
運動徐緩	診斷時	100
強直	診斷時或稍遲	~90
2．早期非運動症狀
嗅覺減退	可能在診斷前發生	25-97
疲勞感	可能在診斷前發生	~60
抑郁	可能在診斷前發生	~25
快速動眼期睡眠行為障礙（RBD）	可能在診斷前15年或更早發生	~30
便秘	可能在診斷前發生	~30
3．遲發症狀
3.1治療抵抗性軸肌症狀	發病後5-10年
“凍結”/姿勢異常/跌倒		~90 （發病後15年）
吞咽困難		~50 （發病後15年）
3.2精神異常	發病後5-10年
焦慮		~55
3.3自主神經異常	發病後5-10年
姿勢性頭暈		~15
流涎		~30
尿急		~35
遺尿		~35
性功能障礙		~20
3.4認知功能損害	随病程進展可能性不斷增加
輕型認知功能損害		~35（診斷時）；50（5年後）
癡呆		＞80 （20年後）

注 a：發病率是基于綜合多個研究所産生的估計值。
注 b：有些病人可能表現出單獨發生的帕金森樣靜止性震顫，但無運動徐緩症狀。這時不能僅在臨床證據基礎上确診帕金森病。

表 2 多巴胺能藥物治療的不良反應

症狀	不良反應	出現時間	發生率（%）
運動并發症	運動症狀波動	初次治療後3-5年	~40（病程4-6年）；~70（病程≥9-15年）
	運動障礙	初次治療後3-5年	~35（病程4-6年）；~85（病程≥9-15年）
沖動行為或 強迫行為	沖動控制障礙	任何時候	~15
	多巴調節異常綜合征	任何時候	最高至4
	強迫刻闆動作	任何時候	最高至~15
惡心		立即	~15
幻覺		多在病程晚期（年老患者較早出現）	＞70（病程20年）

早發帕金森病運動症狀的初始治療

目前并無有效的對因治療或神經保護治療措施。當患者感受到運動功能損害或因其症狀而産生的社交尴尬時，就應當開始進行藥物治療。圖 1 說明了現有藥物的作用機制。

圖 1 運動活動受紋狀體影響。現有的治療帕金森病運動綜合症的藥物對紋狀體組織有着複雜的神經學效應。多巴胺能紋狀體中間神經元自黑質傳入，谷氨酸能紋狀體中間神經元自大腦皮質和丘腦傳入；紋狀體的主要傳出神經元是中型多棘 GABA 能神經元，其活動主要受膽堿能紋狀體中間神經元的影響。

左旋多巴從外周循環轉運通過血腦屏障，在紋狀體中心轉化成多巴胺，補充因帕金森病而缺乏的神經遞質。在血腦屏障外的外周循環，多巴胺脫羧酶抑制劑（DDCIs）可阻斷左旋多巴轉化成多巴胺的過程，兒茶酚 - 氧位 - 甲基轉移酶抑制劑（COMTIs）阻斷左旋多巴降解成 3- 氧 - 甲基多巴（3-OMD）。

在紋狀體，左旋多巴、多巴胺激動劑和 B 型單胺氧化酶抑制劑（MAOBIs）均具有多巴胺能效應，抗膽堿能藥物和金剛烷胺針對其他紋狀體内的神經遞質，對突觸後受體發揮作用。這些神經遞質在紋狀體内多種突觸前傳入纖維和突觸後傳出中型多棘神經元上表達，結合并激活多種不同的受體亞型。（NMDA=N- 甲基 -D 天冬氨酸）

注 a：托卡朋可通過血腦屏障，阻斷左旋多巴和多巴胺的降解過程；恩他卡朋則不能通過血腦屏障。

注 b：除影響 NMDA 谷氨酸受體外，金剛烷胺還有多巴胺釋放效應。

初始治療策略的選擇特别取決于患者的個體情況，包括特異性症狀和年齡等（見表 3、圖 2-4）。

對于輕症患者，初始治療時可不首選左旋多巴等較為強力的藥物。如步驟程序圖所示，可根據不同情況，選擇小劑量其他藥物如單胺氧化酶 B 抑制劑（MAOBI）、抗膽堿能藥物、β受體阻滞劑等，可能降低藥物不良反應的嚴重程度，每日用藥次數也可減少。

對于日常行為功能損害較為嚴重的患者，左旋多巴或多巴胺激動劑通常是初始應用藥物。

随着病情的進展，應不斷調整用藥方案以使症狀控制維持在最佳狀态。除了多巴胺激動劑藥物“蜜月期”後患者獲益降低這一問題之外，随患者年齡增長更易出現的、認知和精神性藥物不良反應的傾向也應納入選擇治療策略的考量之中。因此，在年長患者中，相比多巴胺激動劑和其它藥物治療，左旋多巴的風險 / 收益比值最佳，列為初始治療的首選藥物。

表 3 對帕金森病運動症狀的治療

藥物種類	有效性a	劑量	推薦等級b			适應症
			單用c		合用
1、左旋多巴-外周多巴胺脫羧酶抑制劑
左旋多巴-甲基多巴	1	初始劑量100/25mg tid；最大量1500/375mg/天，或根據症狀繼續增加		A	A	所有運動症狀
左旋多巴-苄絲肼	1	初始劑量100/25mg tid；最大量1500/375mg/天，或根據症狀繼續增加		A	A	所有運動症狀
2、多巴胺激動劑
普拉克索	2	起始0.125mg tid；最大量4.5mg/天		A	A	所有運動症狀
普拉克索緩釋片	2	0.26mg/0.52mg/1.05mg/2.1mg/3.15mg qd		A	A	所有運動症狀
羅匹尼羅	2	起始0.25mg tid；最大量24mg/天		A	A	所有運動症狀
羅匹克羅長效片	2	6-24mg qd		A	A	所有運動症狀
羅替伐汀	2	起始2mg/24h；最大量16mg/24h		A	A	所有運動症狀
3、單胺氧化酶B抑制劑（MAOBIs）
司來吉蘭	3	2.5mg qd；最大量5mg bid		A	U	早發、輕型症狀 運動症狀波動
雷沙吉蘭	3	1mg qd		A	A	早發、輕型症狀 運動症狀波動
4、兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑（COMTIs）
恩他卡朋	3	每劑左旋多巴合用200mg；最大量8g/天			A	運動症狀波動
托卡朋	3	100-200mg tid			A	運動症狀波動
5、非特異性
金剛烷胺	4	起始100mg qd；最大量100mg qid（典型用量100mg tid）		U	C	步态異常和運動障礙
6、β受體阻滞劑
普萘洛爾	5	起始40mg bid；最大量320mg/天		U	U	震顫
7、抗膽堿能藥物
苯海索	4	起始1mg qd；典型維持量2mg tid		U	U	震顫
苯托品	4	起始0.5-1mg qd；日常量1-2mg tid		U	U	震顫
8、精神類藥物
氯氮平	不确定d	起始6.25-12.5mg hs；最大量150mg/天			（注e）	震顫和運動障礙

注 a：有效性評分從 1（效果最佳）到 5（效果最差）。
注 b：推薦等級是基于本文所采信研究的數量和證據有力程度。A= 确定有效；B= 很可能有效；C= 有可能有效；U= 資料不确定或彼此沖突。
注 c：空白格代表該藥不用于單藥治療。
注 d：治療震顫效果不确定。
注 e：治療震顫推薦等級為 C，治療運動障礙推薦等級為 U。

運動症狀波動的管理

1. 管理兩次用藥間隔期的症狀再現

減少藥物無反應期（“關”期）的策略包括增加多巴胺能藥物的使用量、添加另一種多巴胺能藥物、相同總量下增加多巴胺能藥物應用頻次（即劑量分割）、以及加用兒茶酚 - 氧位 - 甲基轉移酶抑制劑（COMTI）或 MAOBI 阻斷左旋多巴和多巴胺失效過程，以延長其作用時間。目前僅有少數試驗比較上述治療策略的相互優劣。

有研究顯示雷沙吉蘭（一種 MAOBI）和恩托卡朋（一種 COMTI）在減少“關”期時間方面無顯著差異。随後研究證明在原治療方案上添加雷沙吉蘭與恩托卡朋相比，可減輕“關”期運動症狀的程度。另有研究顯示恩托卡朋與左旋多巴劑量分割相比，在減少“關”期時間和緩解運動并發症方面無顯著差異。

絕大部分已有試驗均顯示恩托卡朋和托卡朋在療效和不良反應方面均類似。但是托卡朋在個别病例中可導緻緻死性肝毒性，因此應用期間應注意監測肝功能。

在已用左旋多巴基礎上加用多巴胺激動劑能有效地減少“關”期，加用普拉克索、羅匹尼羅和經皮膚攝入羅替伐汀均明确有效。羅匹尼羅的緩釋制劑較其速釋制劑能減少“關”期時間方面更有效。按需間斷皮下注射脫水嗎啡可迅速緩解“關”期的不适感，但是可加重運動障礙症狀。

左旋多巴 - 卡比多巴複合緩釋劑較速釋複合制劑更能減少“關”期發生時間，而其控釋制劑和速釋制劑在此方面無明顯差異。

注 a：抗膽堿能藥物的使用并無随機臨床試驗證據支持，為經驗用藥。
注 b：如果之前的步驟中有多個治療選擇，那麼在病人症狀控制不良的時候應返回到之前的步驟，試用其它的治療選擇。隻有當之前步驟的所有治療選擇均不能有效控制症狀時，才可以前進至程序圖的下一步驟。
注 c：受益不足是指雖然初始治療方案可改善帕金森病症狀，但是患者仍然持續性或間歇性地出現緻殘性或産生嚴重困擾的症狀。在這些病例中，應增加患者現有藥物的劑量（未到最大劑量時）或者添加另一種藥物。如果完全無獲益，則應停止現有治療方案，換用另外方案。
注 d：針對難治性震顫的手術方案包括腦深部電刺激術或神經破壞術（如丘腦切開術）。

2. 運動障礙的管理

對輕型、不帶來困擾的運動障礙進行治療是沒有必要的。減少多巴胺能藥物使用的策略能減少運動障礙的發生，但會顯著地是帕金森病情惡化。金剛烷胺常用以降低運動障礙嚴重程度和持續時間，一般耐受性良好。奧氮平已知可改善運動障礙症狀。

根據筆者的經驗，所有上述治療對左旋多巴相關劑末現象導緻的運動症狀波動均有不同程度上的效果。如果應用一種藥物不能達到最佳效果，那麼連用另外一種或多種藥物可使效果更佳。有些患者需要 3 或 4 中不同類别藥物聯用。

雖然對金剛烷胺有産生快速耐受的擔心，但是該藥在治療運動障礙方面是非常有效的，而且這種效果總體上可長期保持。

左旋多巴對所有患者來說仍然是主要治療選擇；但是定期對其療效進行評估仍是很重要的，并且需要評估是否需要其他藥物輔助。

當夜間帕金森病症狀影響患者生活質量時，應用左旋多巴 - 卡比多巴控釋片可能達到更好的症狀控制；盡管如此，因為其不确定的藥物代謝過程，筆者仍然不推薦有運動并發症的患者常規應用該藥，如已使用應及時停藥。

對其他藥物不良反應的管理（略）

對部分非運動症狀的管理

1. 快速動眼期睡眠行為障礙（RBD）

氯硝安定是一線用藥，但是在帕金森病患者的應用僅有病例報告和病例分析證據支持。同樣的，褪黑素在帕金森病患者的應用也缺乏證據。卡巴拉汀可能減少 RBD 的發生率。

對于不能耐受氯硝安定的患者，筆者對其處方褪黑素；同時褪黑素可在有氯硝安定禁忌的患者（如癡呆、睡眠呼吸暫停和有跌倒高風險的嚴重虛弱等）中作為一線藥物。

2. 抑郁

對于帕金森病中抑郁症狀的治療，目前的文獻結論不一。2013 年有系統性綜述和 meta 分析顯示抗抑郁藥物與安慰劑相比效果無統計學差異，但三環類藥物優于所選的 5- 羟色胺受體阻滞劑（SSRIs）。近期另有 2 個 meta 分析顯示三環類抗抑郁藥療效優于安慰劑，但是無有效證據支持應用 SSRIs、5- 羟色胺 - 去甲腎上腺素再攝取阻滞劑（SNRIs）或普拉克索。

雖然缺乏證據支持某種特定的 SSRIs 和 SNRIs 治療帕金森病相關的抑郁症狀，但是根據筆者的經驗，這兩類藥物均有效。雖然三環類藥物（具體而言是阿米替林和去甲丙咪嗪）被證明有效，但是因為對其不良反應（認知功能損害）的擔憂，應用較少。

在同時治療運動和情緒症狀時可選用普拉克索。

注 a：持續姿勢步态障礙包括“凍結”現象、姿勢保持障礙和跌倒；該症對除多巴胺能藥物以外的其它治療反應均不佳。可考慮在持續應用多巴胺能藥物的同時，加用金剛烷胺或膽堿酯酶抑制劑以改善帕金森病的其他症狀。
注 b：如運動症狀波動難以被藥物治療緩解，且姿勢障礙和 / 或步态異常仍對左旋多巴治療有反應，可考慮行腦深部電刺激術。

3. 認知功能損害

帕金森病患者常常産生輕度認知功能損害，并可能進展至帕金森病性癡呆（PDD）。很少有研究評估對輕度認知損害的治療。有 2 個關于托莫西汀的小型研究顯示其能改善患者認知功能。

膽堿能神經元功能紊亂可能與大多數帕金森病患者的認知功能損害部分相關。膽堿酯酶抑制劑對帕金森病相關輕度認知功能損害的治療效果，目前無研究發表；但已有相關藥物進入第四期臨床研究。

根據筆者經驗，如果對 PPD 患者應用膽堿酯酶抑制劑，那麼是否能在産生臨床上有意義的獲益仍然是不可預測的，結果也是多樣化的。有些患者的反應是驚人的良好，這也是相關臨床試驗進行的依據；但是，（與之相關的）震顫症狀的惡化可能限制其應用。

胃腸道症狀也可能造成患者的困擾。總體而言，卡巴拉汀的皮貼劑較口服劑型有着更好的耐受性。對美金剛的反應是令人失望的。

4. 直立性低血壓

直立性低血壓可能是帕金森病的一個主要問題，應當定期予以評估；該症狀可能是帕金森病自主神經功能紊亂的一種表現，也可以是使用多巴胺能藥物的一種不良反應。

根據一些小型試驗結果，氟氫可的松、吡斯的明、消炎痛、育亨賓、屈昔多巴等對該症有效。

根據筆者經驗，多潘立酮可緩解多巴胺激動劑導緻的低血壓症狀，尤其是低血壓症狀發生在剛開始應用多巴胺激動劑的時候；多潘立酮也可以緩解左旋多巴導緻的直立性低血壓加重。

在氟氫可的松和米多君試驗之前或期間，筆者管理直立性低血壓時使用非藥物治療措施，包括增加鹽和液體的攝入量、擡高床頭、穿彈力襪等。迅速喝下 28 盎司（約 828 毫升）冷水可馬上改善直立性低血壓的症狀。在應用抗低血壓藥物之前，應檢查平卧位時有無高血壓，這是很重要的。

5. 流涎

一些小型的研究發現，阿托品滴劑、異丙托溴铵噴劑、甘羅溴铵對流涎症狀有效。但是阿托品可導緻包括幻覺和谵妄在内的不良反應。

各自有 3 個不同等級的小型研究顯示肉毒毒素 A（BTA）和肉毒毒素 B（BTB）注射可顯著改善流涎症狀、減輕相關的社交尴尬；BTA 還可以降低其發生率。1 個小型研究顯示 BTA 和 BTB 有着相似的效果和安全性。吞咽困難是潛在的不良反應，可能限制了 BTA 和 BTB 的應用。

根據筆者經驗，抗膽堿能藥物可能有效，但是因為其降低中樞活動，對有認知功能紊亂的老年患者而言難以耐受。可能非常有效的甘羅溴铵因其難以通過血腦屏障，其耐受性也更好。BTA 注射治療可能有效，耐受性也好；标準腮腺注射與下颌下注射合用可能增進療效，但也有潛在的并發症發生。

讨論

本綜述筆者對關于初始治療和多種疾病 - 藥物相關症狀的文獻證據進行了總結。筆者的推薦意見是和數個最近發表的帕金森病管理指南相一緻的。針對一些治療推薦（如初始治療藥物），有着高質量的證據。但另一些推薦則數據有限（如對運動障礙、惡心、RBD 和直立性低血壓）；針對這種情況，筆者是根據對已發表證據的回顧和自身經驗進行推薦。

左旋多巴是治療帕金森病最有效的藥物。圖 2、圖 3、圖 4 即是基于年齡、症狀特點和對治療的反應設計的帕金森病運動症狀治療步驟程序圖。表 3 總結了對運動症狀的治療選擇。

許多患者不正确地認為左旋多巴在使用 5 年後将失去效果，或是該藥對多巴胺神經元有毒性。這些擔憂和對運動并發症（尤其是運動障礙）産生的害怕，通常會導緻所謂的“左旋多巴恐懼症”。其實，運動障礙通常輕微，且能被成功緩解。

年齡是尤為重要的因素，因為患者越年輕，應用左旋多巴作初始治療後運動障礙出現越早、發生率也越高。老年患者則傾向于發生認知與精神方面的抗帕金森藥物相關不良反應，因此需要慎重評估風險和獲益的概率。

影響生活質量的運動障礙和運動症狀波動是應用腦深部電刺激術的指征，該治療适用于較年輕患者（通常＜70 歲），且無認知損害或活動性精神異常（尤其是未出現難治性精神損害），對個體劑量的左旋多巴仍有良好反應者。

随着帕金森病進展，對多巴胺能藥物無反應的運動和非運動症狀均會出現。針對許多非運動症狀均有治療措施（表 4）。但是，軸肌相關運動症狀，如跌倒、吞咽障礙、姿勢保持異常等，可能是治療抵抗性的。

表 4：對帕金森病非運動症狀的治療

藥物	劑量	推薦等級
1、惡心
多潘立酮	10mg tid；最大量20mg qid	U
2、快速動眼期睡眠行為異常（RBD）
氯硝安定	0.25-2mg 睡前	U
褪黑素	3-15mg 睡前	U
3、抑郁
西酞普蘭	10-20mg qd	U
氟西汀	10-50mg qd	C
帕羅西汀	20-40mg qd	U
舍曲林	25-200mg qd（用量罕見＞100mg）	U
文拉法辛緩釋片	37.5-225mg qd	B
去甲阿米替林	25-150mg/天，qd 或bid	C
去甲丙咪嗪	25-150mg/天，qd 或bid	B
4、發生幻覺
氯氮平	6.25-150mg/天，睡前或bid（通常小劑量即起效）	B
喹硫平	12.5-400mg/天，睡前或bid	C
卡巴拉汀	1.5-6mg bid；4.5-9.8mg/24小時（皮貼劑型）	C
4、輕度認知功能異常
阿托西汀	靶劑量，80mg qd	U
5、帕金森病性癡呆（PDD）
卡巴拉汀	1.5-6mg bid；4.5-9.8mg/24小時（皮貼劑型）	B
多奈哌齊	5-10mg qd	B
加蘭他敏	4-12mg bid	U
6、直立性低血壓
氟氫可的松	0.05-0.1mg qd或bid	C
多潘立酮	10mg tid；最大量20mg qid	C
甲氧胺福林	2.5-10mg tid	U
吡斯的明	50mg tid	U
消炎痛	50mg tid	U
育亨賓	2mg tid	U
屈昔多巴	300mg tid	U
7、流涎
格隆溴铵	1mg tid	B
阿托品	1%濃度溶液，1-2滴/次；每天最多4次	U
異丙托溴铵	1-2噴（21μg）/次；最大量每天4次	U
肉毒毒素A	根據劑型不同而不同	B
肉毒毒素B	根據劑型不同而不同	B

注：1、多潘立酮因潛在的心血管事件風險，在美國被“黑框警告”（FDA 的最高警告等級）。（譯者注：近期歐盟已嚴格限制多潘立酮的應用範圍，主張适應症嚴格限制在惡心、嘔吐，且持續應用時間不超過一周。詳情可參見丁香園網站的相關報道。）
2、卡巴拉汀用于癡呆合并幻覺的患者。

結論

大部分帕金森病運動和非運動症狀管理措施和藥物不良反應的證據質量是中等的。這些試驗中，對大多數非運動臨床表現的研究方法、入組和排除标準和結果評判标準是不一緻和非标準化的；試驗持續時間對這些慢性問題而言也是過短的，不能檢驗長期療效和安全性結局。因此需要更高級的高質量随機臨床試驗。

最後，因為帕金森病病程的不可逆轉性、其緻殘症狀的複雜性和多樣性，對神經元有效保護和對因治療的強烈需求尚未被滿足。許多正在發展中的治療手段是基于現有的對疾病發生機制假說建立起來的。

晚期帕金森病的治療（綜述） 2014-10-11 10:06 來源： 作者：kimfrost 字體大小 |

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的病程後期，有時被稱為晚期帕金森病（advanced Parkinson’s disease），其特征為運動并發症、可能出現左旋多巴治療無效的運動及非運動症狀。對晚期帕金森病的管理相當複雜。

在近期的Current opinion in neurology 雜志上發表了一篇由美國佛羅裡達大學Michael S. Okun 教授主筆的綜述，對現有的晚期帕金森病治療策略進行了總結。現全文翻譯如下，以飨讀者。

引言

盡管現在已有能改善帕金森病運動症狀的藥物和手術治療手段，可是在大部分患者當中，該症還是會出現進行性功能殘障。病程後期的進展特征為包括症狀波動和運動障礙在内的運動并發症。随着帕金森病的進展，有一類對左旋多巴治療無反應的症狀群可能會出現；這類症狀包括姿勢保持障礙（姿勢不穩）和跌倒、講話和吞咽困難、以及非運動症狀（NMS）。

在左旋多巴應用之前的時代，Hoehn 和Yahr 總結稱帕金森病進展至功能殘疾的平均時間為7 年（1967 年）；在左旋多巴得到應用之後，從疾病起病到依賴輪椅的平均時間延長至14 年。已明确帕金森病的疾病進展廣泛地與功能殘障加重和生命質量（quality of life，QoL）降低相關。

臨床醫師常常将Hoehn 和Yahr 量表評分第4 和第5 階段的患者定義為晚期帕金森病。另有一些學者認為應将發生運動并發症作為晚期帕金森病的一個更合理的定義标準。此外，舊有的标準不能将有左旋多巴抵抗症狀的帕金森病患者（與其他患者）區分開來，這類患者對他人護理的依賴程度非常高。

在本文中，筆者将使用的晚期帕金森病的标準是：盡管有積極的藥物和行為學管理措施，依然發生運動并發症。筆者還将對現有的、晚期帕金森病運動和非運動并發症的治療管理措施作一個基于證據的綜述。（圖1）

圖1：對晚期帕金森病管理措施的推薦指南。BoMT，肉毒毒素；CBT，認知行為學治療；COMT，兒茶酚-O- 甲基轉移酶；DA，多巴胺激動劑；DBS，腦深部刺激術；EDS，重度白日嗜睡；GPi，蒼白球内側；LCIG，左旋多巴- 卡比多巴腸溶凝膠；MAO-B，單胺氧化酶-B；RBD，快速動眼睡眠行為障礙；rTMS，重複經顱磁刺激；SNRIs，5 羟色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑；SSRIs，5 羟色胺重攝取抑制劑；STN，丘腦底核；TCAs，三環類抗抑郁藥。

運動并發症的治療

關于運動并發症的發生和進展，有數個機制可能與之相關。這些機制全部導緻藥物治療濃度範圍窗很窄，血漿和紋狀體内的多巴胺能藥物濃度低于此範圍可導緻“關”期發生；高于此範圍則可增加劑峰運動障礙的發生。

據估計每年在10% 的帕金森病患者中新出現運動并發症，在5 年病程内出現的比率估計為50%。其它可能出現的運動相關症狀和體征包括步态和姿勢異常。上述臨床表現增加了患者發生跌倒、吞咽困難、構音障礙和認知異常的風險。

對晚期帕金森病的非侵入性治療

對晚期帕金森病的非侵入性治療應将注意力集中在最優化多巴胺能藥物治療方面，相關因素包括藥物吸收、用藥間隔、劑量、以及藥代動力學和藥物轉運的改變等。高蛋白飲食中富含的氨基酸可使左旋多巴的吸收減慢，（對這種情形）可以通過在餐前30 分鐘至1 小時服用藥物來改善左旋多巴的吸收情況。

将左旋多巴的每日劑量再細分，并改變服藥間隔，（少量多次服藥）可對改善症狀有幫助。雖然不這麼做也可能對治療獲益有正面影響，但是按照上述方法可增加患者依從性并最終增加療效。

另一種治療選擇是換用控釋劑型。數個臨床研究比較了控釋劑型和即釋劑型，發現控釋劑型并不能顯著減少“關”期的時間或增加“開”期的時間。盡管如此，一項近期的臨床3 期試驗，将一種卡比多巴- 左旋多巴口服控釋劑IPX066 和即釋劑型藥物比較，發現IPX066 能将“關”期時間縮短1 小時以上（P＜0.0001）。

該藥物尚未上市，因此無從知曉它是否對重度運動障礙患者有效，也無從知曉它是否有助于減少患者每天服用的藥物數量。

根據運動障礙疾病學會（Movement Disorder Society，MDS）的推薦意見，應用左旋多巴同時加用雷沙吉蘭（rasagiline）1mg/ 天作為添加治療可在臨床上減輕運動症狀波動。

該推薦意見源于以下兩個臨床試驗提供的證據：“雷沙吉蘭用于帕金森病：在治療“關”期中的效果和安全性“（Parkinson’s Rasagiline: Efficacy and Safety on the Treatment of ‘OFF’，PRESTO），與“每天一次雷沙吉蘭添加治療的持續效果”（Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily，LARGO）。

這些研究顯示：對有運動症狀波動的帕金森病患者分别應用0.5mg 和1mg 雷沙吉蘭添加治療（基礎治療是左旋多巴- 卡比多巴或左旋多巴- 苄絲肼），能減少“關”期時間，延長“開”期時間。對 PRESTO 和 LARGO 研究的事後分析（post hoc analyses）發現，雷沙吉蘭可能改善帕金森病的核心運動症狀；并在作為一線添加治療藥物治療有輕度運動症狀波動的帕金森病患者時，能顯著減少每天“關”期時長。

雷沙吉蘭有合理的副反應資料。先前帕金森研究組（Parkinson Study group）對通用名藥物司來吉蘭的研究發現，該藥對帕金森病運動症狀（與雷沙吉蘭）有相似的、非常微小的症狀改善作用，并随着用藥持續，效果逐漸減退。

已發現在左旋多巴- 卡比多巴或左旋多巴- 苄絲肼基礎治療的前提下，對有中到重度帕金森病患者添加恩他卡朋（entacapone）治療能減少左旋多巴使用的劑量和頻次；并且能使很多患者增加“開”期時長，減少“關”期時長。在與左旋多巴- 卡比多巴的比較中，恩他卡朋也被發現對合并輕度運動症狀波動的帕金森病患者有效。

但是，已有報道稱服用兒茶酚-O 甲基轉移酶（COMT）抑制劑的患者均出現運動障礙症狀增加。在一項前瞻性雙盲試驗“Stalevo 減少帕金森病患者運動障礙效果評估”中（Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation in Parkinson’s Disease，STRIDE-PD）（Stavelo 是恩他卡朋的商品名——譯者注），研究者比較了帕金森病患者分别使用左旋多巴- 卡比多巴和左旋多巴- 卡比多巴- 恩他卡朋（LCE）治療後出現運動障礙的風險。

随機分組情況為LCE 組373 名患者，左旋多巴- 卡比多巴組372 名患者。134 周後，研究發現LCE 組患者發生運動障礙的時間較早，但兩組在藥效減退時間和運動評分方面無顯著差異。

另一項比較LCE 治療和左旋多巴- 卡比多巴在早期帕金森病患者使用情況的随機雙盲研究FIRST-STEP（423 名患者随機分組）結果則顯示，在兩組間未見運動症狀波動和運動障礙情況的顯著差異。STRIDE-PD 研究的結果是發人深省的（即LCE 可誘發運動障礙），在提醒醫師慎重使用COMT 抑制劑方面也很有助益。

此外，STRIDE-PD 研究還發現接受恩他卡朋治療的帕金森病患者急性心肌梗死發生增多的情況，盡管在更近的研究中未發現這與恩他卡朋的關聯性。

因為長效多巴胺激動劑隻需一天服用一次，越來越多的患者開始服用此類藥物；但是在臨床實踐中，有時即使是此類藥物也需要一天内多次用藥。使用多巴胺激動劑控釋劑型的觀點符合持續多巴胺能刺激的假說并受到這種假說支持；這種觀點認為控釋劑型可導緻血漿濃度變化更小，并因此使運動症狀波動更輕。但是這一系列理論受到了很多專家的質疑，也尚未完全得到證明。

有一項納入518 名帕金森病運動症狀波動患者的研究比較了普拉克索（pramipexole）控釋劑、普拉克索即釋劑和安慰劑。與安慰劑相比，普拉克索的兩種劑型均可顯著改善統一帕金森病評分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）得分情況和減少“關”期時長（P＜0.0001）；但是兩種劑型的效果、耐受性和安全性之間無顯著差異。

“帕金森病應用羅匹尼羅緩釋劑研究”（The Prolonged Release Ropinirole in Parkinson’sDisease study，PREPARED）比較了羅匹尼羅緩釋劑和即釋劑。該研究納入了 343 名晚期帕金森病患者，174 名為緩釋劑組，169 名為即釋劑組。有 251 名患者完成了研究。

該研究的主要終點事件是各組在第 24 周“關”期比基線狀态縮短＞20% 的患者比例。結果顯示，緩釋劑型能顯著增加患者獲得并保持“關”期縮短＞20% 的比例，校正優勢比值為 1.82（95%CI 1.16-2.86；P=0.009）。但是，在試驗結束時患者應用緩釋劑的每日平均劑量為 18.6 mg，即釋劑組為 10.4 mg。（譯者注：綜述原文此處表達有誤。中文翻譯已根據參考文獻原文進行了相應修改。文獻 PMID: 21469195）

“新藥物羅替戈汀療效的前瞻性随機評估”（The Prospective Randomized Evaluation of a New Formulation: Efficacy of Rotigotine，PREFER）和“普拉克索與經皮羅替戈汀在晚期帕金森病中的臨床療效”（Clinical Efficacy of Pramipexole and Transdermal Rotigotine in Advance Parkinson Disease，CLEOPATRA-PD）兩項研究全部顯示在減輕“關”期方面羅替戈汀優于安慰劑，并且與普拉克索相比無劣勢。

在CLEOPATRA-PD 研究中，506 名患者被随機分為羅替戈汀組（n=204）、普拉克索組（n=201）和安慰劑組（n=101）。治療6 月後與安慰劑組相比，羅替戈汀和普拉克索分别可減少“關”期時間1.58 小時和1.94 小時（P＜0.001）。另一項研究顯示，在左旋多巴基礎上添加羅替伐汀治療能顯著改善夜間睡眠障礙和晨起運動症狀。

在對PREFER 和CLEOPATRA-PD 的開放式延長研究中，395 名CLEOPATRA-PD 研究的患者和256 名PREFER 研究的患者被随機分組，結果顯示向晚期帕金森病患者添加羅替戈汀治療在6 年随訪期内是有效的，且有合理的安全性。羅替戈汀與其它多巴胺能激動劑有相似的副反應譜，此外它還可以導緻藥源性皮膚反應。

臨床醫師應當知曉使用多巴胺能激動劑的危險性：該類藥物可導緻癡呆、幻覺、自主神經功能紊亂和睡眠異常。沖動控制異常（impulse control disorder，ICD）是多巴胺能激動劑的另外一項副反應。

一項近期的研究評估了223 名服用多巴胺能激動劑的帕金森病患者罹患ICD 的情況。結果顯示42% 口服多巴胺能激動劑的患者發生了ICD，而經皮給予羅替戈汀的患者隻有19% 發生了ICD（P＜0.01）。這些結果指出了能使應用多巴胺能激動劑的帕金森病患者減少非期望副反應的有趣方法。

因為上述研究尚未被其它研究重複，因此尚不能明确臨床醫師在治療帕金森病患者時，是否應當首選羅替戈汀而非其它藥物以避免副反應發生。

伊曲茶堿（Istradefylline）是一種選擇性腺苷A2A 受體拮抗劑，有研究顯示該藥在用作晚期帕金森病患者添加治療時可顯著減少“關”期時間。在一項納入373 名晚期帕金森病患者的随機安慰劑對照試驗中，伊曲茶堿20 和40 mg/ 天能顯著減少“關”期時間，分别為0.99 小時和0.96 小時（P 值均小于0.003）。誘發運動障礙是該藥最常見的副反應。

伊曲茶堿未能取得美國 FDA 的上市許可，但是該藥現已在日本上市。在美國，伊曲茶堿和幾種其它的腺苷 A2A 受體拮抗劑正處于臨床試驗階段。

對運動障礙的醫學管理

有報道稱在使用左旋多巴治療的患者中，10 年之内運動障礙的發生率為59%；但是隻有12% 患者報告稱運動障礙影響其生活并且難以管理。最常見的治療運動障礙的方法是降低每次服用左旋多巴的劑量，縮短用藥間隔（譯者注：即進行劑量分割，少量多次用藥）。

金剛烷胺是一種N- 甲基-D 天冬氨酸鹽拮抗劑，近期可處方劑量為100-400 mg/ 天。金剛烷胺是唯一一種已被證實可明确地、直接地減輕左旋多巴誘發運動障礙的藥物。

但是，有其它用于治療運動障礙的藥物和新的治療靶點正在研究當中。一項持續13 周的雙盲安慰劑對照研究評估了AFQ056（一種選擇性代謝型谷氨酸受體5 拮抗劑）的療效和安全性；這項納入了98 名受試患者的研究顯示該藥有明确的抗運動障礙效果（根據UPDRS IV 對藥物反應相關條款得出結論）。

研究中藥物有效使用劑量分别為50 mg（P＜0.003）和200 mg（P＜0.005）。現在的臨床醫師應當知曉，在體弱、年老的晚期患者添加金剛烷胺可能導緻意識内容渾濁、幻覺和症狀惡化等情況。

運動并發症治療的侵入性治療方案

有些時候應用口服藥物作為治療管理措施并不能良好地管控運動并發症。在這種情況下，以下三種侵入性治療方案之一可能會使患者受益：第一、持續皮下阿撲嗎啡注射；第二、持續十二指腸左旋多巴- 卡比多巴泵入（duodopa）；第三、腦深部刺激術（DBS）。

現在無對比和比較這些方法的大型研究。DBS 治療現在有着最高等級的證據（通過随機對照研究得出）。使用上述任何一種方法的決定，都應當由多學科團隊在仔細檢查和評估每一種治療方案的相關風險和獲益之後作出。

1.阿撲嗎啡（apomorphine）

阿撲嗎啡是一種D1/D2 多巴胺能激動劑。因為該藥起效很迅速，所以通過緊急注射可有效地治療“關”期。阿撲嗎啡還可以用作持續滴注治療，有數個試驗顯示該藥在治療運動症狀和晚期帕金森病部分非運動症狀方面有效。

2. Duodopa（譯者注：這是雅培公司開發的凝膠劑型左旋多巴- 卡比多巴，通過泵入小腸内應用；尚無中文譯名）

左旋多巴- 卡比多巴腸溶凝膠（LCIG）可由一個便攜式注射泵通過所連接的經皮穿刺内窺鏡胃空腸造瘘軟管直接泵入到靠近空腸的位置（圖2）；這種治療方法可以避免胃排空的不穩定（對藥效的影響）和改善藥物在小腸内的吸收。

圖2：左旋多巴- 卡比多巴腸溶凝膠給藥系統。

有數個研究發現與常規治療相比，LCIG 能更有效地改善運動症狀波動和QoL 評分。在一項近期的安慰劑對照平行小組研究中，納入的71 名晚期帕金森病患者中有66 名患者完成了試驗。35 名患者随機分派接受LCIG 和口服安慰劑治療，31 名患者随機分派接受口服左旋多巴- 卡比多巴和安慰劑腸溶凝膠治療。

在治療12 周後，LCIG 泵入治療組在減少“關”期時間方面有顯著優勢，為4.04 小時/ 天；口服藥物組為2.14 小時/ 天（P＜0.0015）。這種療效的改善也見于無困擾性運動障礙的“開”期時長（P＜0.0059）和無運動障礙的“開”期時長（P＜0.0142）。

與其它研究類似，95% 的LCIG 組患者有不良反應，其中有14% 有嚴重不良事件（SAE）。有趣的是，100% 的安慰劑組患者有不良反應，其中21% 為SAE。藥物泵入治療最常見的并發症與經皮穿刺胃空腸造瘘術相關。這項治療方法目前已在43 個國家得到應用，但是不包括美國。

3.腦深部刺激術（DBS）

DBS 是一種可用于治療運動症狀波動、運動功能障礙和震顫的功能性神經外科治療技術。至今已有3 個随機對照臨床試驗比較了蒼白球内側（GPi）和/ 或丘腦底核（STN）腦刺激術與最佳藥物管理手段在晚期帕金森病治療中的效果。這些試驗結果支持以下觀點：在許多症狀波動患者中，DBS 優于藥物治療，并且可能改善QoL（表1）。

表1：使用DBS 治療晚期帕金森病的随機對照臨床試驗。BMT，最佳藥物治療；HY，Hoehn 和Yahr；LD，左旋多巴；NE，神經刺激術；PDQ39，帕金森病問卷；SAE，嚴重不良事件；UPDRS III，統一帕金森病評分量表第三部分。注a：有統計學意義；注b：SAE 的數量。

在“德國帕金森研究組”試驗中，雙側STN DBS 治療6 月之後，患者的運動功能和生活質量均得到顯著改善。與之相似，在“CSP468 研究組”試驗中，共納入了255 名患者并随機接受STN 或GPi DBS 治療，也有最佳藥物治療組作對比。

6 月之後，DBS 治療組每天有平均4.6 小時無困擾性運動障礙的“開”期，而藥物治療組無類似“開”期存在（P＜0.001）；運動結局方面STN 和GPi 兩組類似。“帕金森病手術（SURG）協作研究組”研究納入了366 名英國患者，該研究報告通過問卷調查QoL 評分，發現DBS 治療組在一年随訪期後為5.0 分，而藥物治療組僅為0.3 分（P＜0.001）。

但是，對于臨床醫師而言，考慮DBS 治療時依然要作出很多重要的決策，包括對于某一患者最适宜的靶點是STN 還是GPi 等。一些試驗已經比較了這兩個靶點，結果顯示運動功能結局兩者類似。在GPi 治療患者中出現抑郁症狀的情況可能更不常見。要完成一次成功的DBS，适宜的患者篩選是最重要的因素；這種篩選過程最好是由一個跨專業團隊來完成。

在晚期帕金森病過程中有對左旋多巴無反應的症狀，例如認知功能損害、步态不穩、情緒異常、語言功能損害、自主神經功能紊亂等；這些症狀很可能不會被DBS 治療改善，DBS 甚至可能會加重這些症狀。認識到這一點是很重要的。

有相關研究試圖尋找針對左旋多巴抵抗相關症狀的治療靶點，最新的觀點是應用腳橋核（pedunculopontine nucleus，PPN）和黑質網狀部（substantia nigra pars reticulata，SNr）刺激術可能改善部分患者的步态和平衡情況，但是這些治療目前僅限于研究用途。

并非所有學者均贊同PPN 刺激術能有效治療步态和平衡異常，有些質疑的問題在于如何引導至與合适神經纖維和連接相關的區域，有些則在于應用刺激術的技術問題（參數和日程）。

對平衡和步态異常的治療

盡管現在對晚期帕金森病有很多的治療手段，可是對姿勢不穩和步态異常的管理尚未完全闡明。有關阿撲嗎啡持續注射和LCIG 的試驗報道了在步态和姿勢異常方面的改善（見前文），但是比起藥物治療可得到的獲益并無優勢。物理治療、職業治療和運動治療作為晚期帕金森病系統治療的一部分可對患者有所助益。已發現太極拳和抗阻練習能降低跌倒的風險。

非運動症狀（NMS）的治療

盡管對NMS 及其對生活質量的影響已有認知，可是對很多NMS 症狀仍然未完全建立治療方案。在排除了繼發性病因之後，一些臨床醫師可能會将停用（抗帕金森）藥物作為治療的第一步；但是應當知道的是，這種方法可能會加重運動症狀。因此，停藥應當慎重，并且仔細監控患者情況。

1.癡呆

目前，卡巴拉汀（一種膽堿酯酶抑制劑）是唯一一種美國FDA 批準的用于治療輕到中度帕金森病癡呆（PDD）的藥物，而且該藥是唯一一種有PDD 療效數據的藥物。一項納入了541 名PDD 患者（MMSE 評分10-24）的雙盲随機研究顯示，在24 周内患者的癡呆症狀即可有顯著改善；這種改善能在這項長期治療研究中（48 周）始終維持。

在一項全長為76 周的開放式研究中，将583 名患者随機分組，分别接受卡巴拉汀口服膠囊劑型12 mg/ 天或經皮貼劑9.5 mg/24 小時治療。結果顯示口服膠囊組的因為帕金森病惡化導緻的不良事件發生率為36.1%，其中最常見的是震顫（24.5%）；經皮貼劑組相應的不良事件發生率為31.9%，但震顫發生的報告率隻有9.7%。兩組均有UPDRS-III 評分惡化出現（-2.1 分）。該結果與前期試驗結果相若。

已有不同的臨床試驗評估了多奈哌齊、加蘭他敏和美金剛在治療 PDD 方面的效果，但是這些藥物的有效性仍未得到明确證實。

2.精神異常和幻覺

對于帕金森病精神異常的治療，氯氮平是唯一一種通過臨床試驗證實有效的抗精神病藥物；但是應用該藥導緻出現粒細胞缺乏症的風險和需要頻繁抽血檢查限制了它的應用。喹硫平比氯氮平要安全一些，但有研究顯示該藥治療帕金森病精神異常的效果要比氯氮平弱得多。

匹莫範色林是一種選擇性5-HT2A 反向激動劑，有證據顯示該藥在治療帕金森病精神異常方面有效且耐受性好，并且它不會阻斷多巴胺受體，因此不會導緻帕金森病症狀惡化。一項持續6 周的随機雙盲安慰劑對照試驗納入了199 名患者，評估了匹莫範色林的安全性和有效性。

匹莫範色林組患者在評估陽性症狀的帕金森病适應性量表（Parkinson’s disease-adapted scale for assessment of positive symptoms，SAPS-PD）的平均得分下降了5.79 分，安慰劑組平均得分降低2.73 分，兩者差異有統計學意義（P=0.001）。此外，匹莫範色林組在臨床總體印象量表和護理者負擔量表中也有更大的改善。匹莫範色林耐受性良好，不會加重運動症狀。

3.抑郁、焦慮和淡漠

三環類抗抑郁藥（TCA）可能是現今治療帕金森病抑郁症狀的最佳選擇，其次是5 羟色胺重攝取抑制劑（SSRI）；在部分病例中多巴胺能藥物治療和認知行為學治療也是有效的治療方式。多數該領域的專科人士使用傳統的SSRI、5 羟色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑或一種TCA 藥物，密切随訪帕金森病患者4 至6 周，再按需要調整藥物。在異常嚴重的病例中，可應用經顱磁刺激或電休克治療。

現在對淡漠症狀無明确的的治療方案。利他林、左旋多巴、司來吉蘭和抗抑郁藥被認為有助益。一項小型雙盲随機臨床試驗中，使用卡巴拉汀經皮貼劑9.5 mg/24 小時能改善Lille 淡漠評分量表得分，基線狀态為-11.5，治療後為-20.；這種改善效果優于安慰劑（P=0.031）。工具性日常生活能力量表得分和護理者負擔量表得分也同樣有改善，但是生活質量無顯著改善。

雖然缺乏相關文獻，但是很多專業人士還是應用多巴胺激動劑治療重度淡漠症狀，使用此方案時應特别慎重，因有發生沖動行為的可能。

4.自主神經功能紊亂

治療直立性低血壓的首要步驟是非藥物治療方法，如穿彈力襪或腹部加壓帶、用餐頻次增加、增加水和鹽的攝入、避免酒精攝入、晚間頭高腳低位、以及身體壓力對抗練習（physical counter maneuvers）等。直立性低血壓常合并卧位性高血壓，因此治療方案應在避免加重卧位高血壓的前提下減輕直立性低血壓的影響。

氟氫可的松和米多君常用于治療直立性低血壓，但是可能是卧位高血壓惡化。對一項納入了51 名帕金森病患者合并直立性低血壓屈昔多巴三期臨床研究進行中期分析顯示，與安慰劑比較，屈昔多巴并不能使患者受益。該研究因此中止；但近期有一項新的研究探索屈昔多巴治療直立性低血壓的潛在可能性。

美國FDA 最近批準了将屈昔多巴用于治療神經源性直立性低血壓（譯者注：參見神經頻道有關資訊，http://neuro.dxy.cn/article/82587），但是該藥在臨床實踐中的效果如何仍不清楚。

5.睡眠異常

氯硝安定和褪黑素常用于治療快速動眼睡眠異常（RBD），兩種藥物均有良好耐受性；但有擔憂認為氯硝西泮可能導緻認知功能問題，褪黑素長期應用後也會變得無效。莫非達尼是治療重度日間嗜睡的候選藥物之一，但是尚無支持這種應用的證據。

近期一項小型随機研究顯示，使用光照療法進行認知行為治療或多慮平10 mg/ 天能顯著改善帕金森病失眠症狀。對于晚期帕金森病患者，大多數醫師會選擇睡眠保健法（譯者注：sleep hygiene，指排除一切可能幹擾睡眠的、利用可促進睡眠的行為學和環境因素）和/ 或小劑量苯二氮卓類藥物（特别是對RBD 患者）。如果這些療法無效，會迅速促使多數專業人士進行睡眠研究。

6.疼痛

優化多巴胺能藥物有時可對疼痛症狀有效。肉毒毒素注射治療可能對運動障礙性局竈性疼痛有效。包括NSAIDs（非甾體類藥物）、阿片類藥物、抗抑郁藥和反複經顱磁刺激術等其它治療均被發現對帕金森病疼痛症狀有效。臨床醫師應當知曉處方麻醉藥物可增加患者跌倒的風險、加重便秘症狀、并且使帕金森病症狀惡化。

對晚期帕金森病的非藥物治療

非藥物治療包括物理治療、職業治療、語言治療、吞咽治療和心理咨詢，對帕金森病患者可能有所助益。當這些多學科的治療方法組合合适時，能使許多晚期帕金森病患者從中獲益。

結論

盡管現在我們對帕金森病有了更好的了解、開發了新的治療方法，可是大多數帕金森病患者最終還是會出現進行性功能殘障。在晚期帕金森病患者中，最優化多巴胺能藥物使用方案是一種強有力的選擇。

在一些經過篩選的病例中，晚期帕金森病患者可通過侵入性治療獲益。DBS 是侵入性治療方法中證據等級最高的一種；而LCIG 臨床研究的結果使這種方法在部分患者的應用成為可能。對左旋多巴抵抗帕金森病症狀和非運動症狀的管理比起典型運動症狀管理更能影響患者的生活質量。

包括物理治療、職業治療、語言治療、吞咽治療和心理咨詢在内的跨學科治療方案可能對晚期帕金森病患者有所助益。

早期帕金森病治療進展（綜述） 2014-09-02 09:19 來源： 作者：幸福的味道 字體大小 |

該綜述回顧了目前已有的帕金森病（PD）早期治療方法，尚在研究中的早期治療藥物以及不同類型的運動對 PD 的潛在獲益。

簡介

據估計全球約有 500 多萬帕金森病（PD）患者，美國有 100 萬 PD 患者，并且在未來的十年内将呈快速增長趨勢。盡管其發生率不斷增加，但近二十年内早期 PD 的治療藥物卻沒有發生太大變化，隻是在藥物使用，劑量，以及為減少不良反應而進行聯合藥物治療方面有一些進展。已有的治療仍然是關注于多巴胺能系統，包括最主要的左旋多巴 / 卡比多巴，單胺氧化酶 B（MAO-B）抑制劑以及多巴胺受體激動劑等。

有關早期帕金森病治療的研究聚焦于改善和開發更多的持續多巴胺能釋放系統，或者其他的神經遞質系統，以及明确可能的神經保護治療。除了藥物治療以外，越來越多研究感興趣于各種形式的運動進行早期幹預。本文對目前已有的早期治療方法，尚在研究中的早期治療藥物以及運動對 PD 的可能獲益等進行了綜述。

早期帕金森病現有治療方法

早期帕金森病最佳治療方案的選擇是高度個體化的。需要考慮多種因素，包括患者的年齡，症狀，嚴重程度，職業，生活方式，認知功能，行為和精神狀态，其他合并疾病。目前早期帕金森病的治療藥物包括左旋多巴 / 卡比多巴，多巴胺能受體激動劑（即釋和緩釋的普拉克索和羅匹尼羅，羅替戈汀透皮系統）以及 MAO-B 抑制劑（雷沙吉蘭和司來吉蘭）（見表 1）。

表 1. 目前已有 PD 早期治療藥物的 RCT 研究

NMDA 受體激動劑金剛烷胺用的較少，但也有少數研究顯示其對于輕度患者核心症狀的治療獲益。抗膽堿能藥物可應用于較為年輕的患者中以控制震顫的症狀，但由于其認知功能，意識狀态，幻覺，口幹，便秘等方面的風險限制了使用。

左旋多巴 / 卡比多巴

左旋多巴 / 卡比多巴仍然是目前為止治療所有階段 PD 患者最有效的治療藥物。既往普遍認為長期使用高劑量左旋多巴會導緻運動症狀波動和異動症的發生。然而，ELLDOPA 研究顯示左旋多巴治療在 2 年内診斷為 PD 的新發患者 40 周之後，療效和左旋多巴誘導的運動并發症均呈劑量依賴式的增加。

采用 600mg/ 天左旋多巴治療的 PD 患者中，異動症的發生率為 16.5%，遠遠高于 150mg/ 天和 300mg/ 天治療患者中 2-3% 的發生率；類似的，采用 600mg/ 天左旋多巴治療的 PD 患者中，運動症狀波動的發生率為 30%，遠遠高于低劑量治療患者中 13-18% 的發生率。

這些研究結果導緻了在早期帕金森病中使用左旋多巴的最主要的兩條治療策略。第一條為早期使用左旋多巴治療，應特别在那些發病年齡較大，且對于其他藥物所緻的不良反應較敏感的患者中使用。類似的，左旋多巴應該作為工作人群或者因為其他原因需要最大程度改善症狀的人群初始治療的首選。但需要注意的是，劑量不能夠超過 600mg/ 天，其他藥物像多巴胺受體激動劑以及 MAO-B 抑制劑可以作為聯合治療藥物以延緩運動并發症的發生。

第二條治療策略為使用 MAO-B 抑制劑或者多巴胺受體激動劑，應特别在年輕患者中使用，或者作為左旋多巴的輔助治療一起用于維持和控制症狀。

左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋

左旋多巴 / 卡比多巴加用兒茶酚 -O- 甲基轉移酶抑制劑恩他卡朋作為早期 PD 的治療選擇之一，旨在維持或改善左旋多巴的療效，減少異動症的發生。在 FIRST-STEP 研究中，未接受多巴胺能藥物治療的 PD 患者随機分配接受左旋多巴 / 卡比多巴治療或左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治療；兩組患者在運動症狀波動或異動症的發生率方面無顯著差異，但 UPDRS-ADL 以及運動評分支持左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治療組。

STRIDE-PD 研究旨在探索未服用左旋多巴的 PD 患者出現異動症的時間，這些患者随機分配接受左旋多巴 / 卡比多巴或左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治療。研究結果顯示左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治療組患者異動症發生率顯著增加，且發生時間早于左旋多巴 / 卡比多巴治療組患者。兩組患者運動症狀波動或運動功能之間無顯著差異，但左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治療組患者多巴胺能相關不良事件發生率增加。

值得注意的是，不管是哪一個治療組的患者，在每天服用左旋多巴劑量 >400mg 的患者中，異動症的發生率均顯著增加。這些研究結果表明左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治療并不是早期帕金森病治療的一個很好的選擇。

需要指出的是，STRIDE-PD 研究的陰性結果可能由于以下幾方面原因所緻，包括持續多巴胺能治療理論并不正确的可能性。然而，一個更可能的解釋是，左旋多巴 / 卡比多巴 / 恩他卡朋治療組選擇的左旋多巴治療劑量過高，這是導緻異動症發生率增加的原因。

對 STRIDE-PD 研究的進一步分析數據表明發病年齡較輕，北美地區人群，低體重，女性以及 UPDRS-ADL 評分更高是出現異動症的最強預測因素。類似的，出現運動症狀波動的最強預測因素包括更高的左旋多巴劑量，北美地區人群，女性以及 UPDRS-ADL 和運動評分更高。

多巴胺受體激動劑

多巴胺受體激動劑用于早期 PD 治療的療效已得到了很好的驗證（表 1）。與安慰劑相比，即釋普拉克索可改善 UPDRS 運動項評分 3-6 分，0.5mg 和 0.75mg 每日兩次的用法與 0.5mg 每日三次的用法相比療效相似。每日一次緩釋普拉克索和每日三次即釋普拉克索相比療效相當，且均優于安慰劑治療。

與安慰劑相比，即釋羅匹尼羅可改善 UPDRS 運動項評分 5 分左右。每日一次緩釋劑型的羅匹尼羅與每日三次即釋劑型治療療效相當。羅替戈汀是唯一一個用于早期 PD 的透皮貼劑，與安慰劑相比，可改善 UPDRS 運動項評分 1-5 分。

在服用多巴胺受體激動劑患者中日間嗜睡和沖動控制障礙的發生應引起注意。據報道，服用多巴胺受體激動劑的 PD 患者中日間嗜睡的發生率高達 21%，突然入睡（可發生在駕駛中）的發生率約為 1%。沖動控制障礙，包括病理性賭博，強迫進食，強迫購物以及性行為異常等與多巴胺受體激動劑使用相關。納入超過 3000 例 PD 患者的 DOMINION 研究顯示沖動控制障礙的發生率約為 14%。

任何一種類型的抗帕金森病治療的藥物均可能出現沖動控制障礙，但研究顯示服用多巴胺受體激動劑治療的 PD 患者發生率為 17%，而服用其他藥物治療患者發生率為 7%。停用藥物治療後，沖動控制障礙通常可以緩解。

初始治療是采用左旋多巴還是多巴胺受體激動劑治療目前仍存在争議。普拉克索的 CALM-PD 研究以及羅匹尼羅 056 研究回顧性比較了左旋多巴或多巴胺受體激動劑治療療效。在兩項研究中，左旋多巴治療組均占有優勢，然而與多巴胺受體激動劑治療相比，運動症狀波動和異動症的發生率也同樣增加。這些研究結果表明初始采用多巴胺受體激動劑治療可延緩運動并發症的發生。

然而，在一項納入早期每日服用左旋多巴劑量大于 600mg 的 PD 患者的研究中，将這些患者随機分配接受緩釋羅匹尼羅或者額外的左旋多巴治療，發現兩組患者運動功能改善類似，但接受左旋多巴治療組患者異動症發生率更高。這些研究表明，每日左旋多巴的治療總劑量與異動症的發生更密切相關，而不是初始治療是左旋多巴還是多巴胺受體激動劑。這同時也表明采用低劑量的不同藥物的聯合使用可能是兼顧療效和降低運動并發症的最佳治療選擇。

MAO-B 抑制劑

MAO-B 抑制劑通常可作為 PD 的初始治療選擇，尤其是對于輕度症狀的 PD 患者。盡管與安慰劑相比，其有顯著的症狀改善作用，但其作用普遍小于左旋多巴或多巴胺受體激動劑的作用（表 1）。與安慰劑相比，司來吉蘭治療早期 PD 患者可改善 UPDRS 運動項評分 1-4 分。一項長達 5 年的研究表明，與安慰劑治療或加用左旋多巴作為初始治療的患者相比，采用司來吉蘭作為初始治療的患者其 UPDRS 評分更佳，運動并發症更少，需要添加左旋多巴的比例更低。

類似的，在 TEMPO 和 ADAGIO 研究中，與安慰劑相比，雷沙吉蘭治療早期 PD 患者可改善 UPDRS 運動項評分 2-3 分。采用延遲治療研究設計時顯示，與初始安慰劑治療或 6-9 個月後才采用雷沙吉蘭治療的患者相比，初始即采用雷沙吉蘭治療的患者其 UPDRS 評分改善更佳，即使是在 6.5 年以後，改善也同樣存在。雷沙吉蘭不如其他類型的抗帕金森病治療藥物療效顯著的原因可能是由于研究本身納入的患者症狀就極輕。

在對 ADAGIO 研究的亞組分析數據顯示在對總體 UPDRS 評分大于 25.5 分的 PD 患者進行分析時，與安慰劑相比，雷沙吉蘭可改善 UPDRS 運動評分 6.4 分，而納入所有 PD 患者（平均 UPDRS 評分為 20 分）進行分析時，這一改善值僅為 3 分。司來吉蘭和雷沙吉蘭均被作為神經保護性藥物而進行研究，然而，目前尚沒有足夠的證據表明這兩種藥物有明确的神經保護作用。

尚在開發中的早期 PD 藥物

有關早期 PD 治療藥物的研究目标之一就是明确一種具有疾病修飾或者神經保護作用的治療藥物。已有許多不同研究設計的不同作用機制的藥物研究，但尚沒有發現一種具有明确神經保護作用的藥物。這部分将會回顧既往已發表的有關早期 PD 治療尚在研究中的治療藥物的臨床研究（表 2）。

表 2. 尚在研究中的 PD 早期治療藥物的 RCT 研究

IPX066

IPX066 是一種左旋多巴 / 卡比多巴新劑型，其是獨一無二的，因為其含有即釋和緩釋兩種作用成份，目的是利用即釋部分控制正常，利用緩釋部分更長時間維持即釋藥物的治療獲益。APEX-PD 研究納入了 381 例為服用其他多巴胺能藥物的早期 PD 患者，其平均病程在 2 年以内，在這項随機雙盲安慰劑對照的 30 周研究中，評估了 IPX-066 治療的療效和安全性。患者被随機分配接受安慰劑治療或 145mg,245mg,390mg IPX-066 每日三次的治療。

與安慰劑相比，三種劑量的藥物治療組患者在 UPDRS 精神狀态，ADL，運動評分以及總評分，PDQ-39 評分方面均顯著占優。在 IPX-066 三種治療劑量組療效之間沒有顯著差異，盡管劑量更大組呈現療效更佳的趨勢。最常見的不良反應為惡心，頭痛，眩暈以及失眠，在較高劑量的兩個治療組中更常見。390mg 治療組中異動症的發生率為 5.1%，245mg 組中為 3.8%，145mg 治療組中為 2.3%。研究者總結說 145mg 每日三次治療最有最佳的治療獲益和風險平衡。

沙芬酰胺

沙芬酰胺具有多種作用機制，包括 MAO-B，多巴胺重攝取以及谷氨酸抑制作用。已有兩項有關沙芬酰胺用于早期 PD 患者治療的随機雙盲安慰劑對照研究。在第一項研究中，172 例早期 PD 患者随機分配接受 0.5mg/kg 體重或 1.0mg/kg 體重的沙芬酰胺治療或安慰劑治療。患者在研究入組前未接受過其他藥物治療。研究顯示 1.0mg/kg 體重的沙芬酰胺治療組患者與安慰劑相比 UPDRS 評分顯著改善，兩組之間不良事件沒有顯著統計學差異。

在第二項為期 24 周的研究中，以接受穩定劑量的多巴胺受體激動劑治療的 270 例早期 PD 患者（病程小于 5 年）被随機分配接受沙芬酰胺（100mg 或 200mg）或安慰劑治療。與安慰劑相比，100mg 沙芬酰胺治療患者 UPDRS 運動項評分顯著改善，然而 200mg 治療組與安慰劑組之間沒有顯著差異。三組之間不良反應發生類似。

帕多蘆諾

帕多蘆諾是一種 5HT-1A 受體激動劑和部分多巴胺受體激動劑。在一項納入 139 例未經治療的早期 PD 患者的 RCT 研究中，帕多蘆諾與安慰劑相比，顯著改善患者 UPDRS 評分。最常見的不良反應包括惡心，眩暈，嗜睡，頭痛，無力等。

此外，帕多蘆諾的療效還在兩項 RCT 研究中得到驗證，一項入選 468 例患者的劑量探索性研究，比較 6mg/ 天和 12mg/ 天劑量的差異；另一項是入選 334 例患者的固定劑量研究，比較 12-42mg/ 天或安慰劑的效果。兩項研究均顯示帕多蘆諾與安慰劑相比顯著改善 UPDRS 運動項評分，但不良事件較安慰劑組更多，包括嗜睡，惡心，以及眩暈，大部分發生在藥物劑量滴定期間。

運動鍛煉

越來越多認識到早期運動鍛煉對于 PD 患者的潛在獲益。普遍認為患者如果從診斷為 PD 起至疾病全程都進行運動鍛煉其獲益會更長久，但這種假設主要是基于臨床經驗而非對照性研究。一項納入 39 項運動鍛煉相關研究 1827 例 PD 患者的綜述表明，大部分研究都顯示了運動鍛煉的短期獲益，尤其是在步态，平衡功能以及殘疾評分方面。同時也顯示沒有明确的證據表明哪一種運動形式更優。

在一項納入 31 患者的随機化延遲啟動治療的研究中，早啟動 6 個月運動鍛煉的 PD 患者 UPDRS 運動項評分并不優于延遲啟動的患者，但早啟動治療的患者抑郁症狀改善明顯優于延遲啟動組。

在另一項納入不同階段 PD 患者的随機對照研究中，比較了每兩周一次的太極拳，阻力訓練，伸展運動持續 6 周後對患者的影響。與伸展運動相比，太極拳，阻力訓練明顯改善患者的步态，平衡和運動功能。此外，與阻力訓練相比，太極拳改善姿勢不穩，步距以及整體功能方面更優。一項對此研究的随訪研究發現與阻力訓練和伸展運動相比，太極拳明顯改善患者的生活質量。

一項随機化 16 個月的研究比較了在經過監督下靈活性 / 平衡 / 功能訓練，監督下有氧運動以及家庭鍛煉三種不同運動模式對 PD 患者 UPDRS-ADL 評分的影響。隻有第一組患者顯示 ADL 評分的改善。

另一項試驗性研究入組了 4 例病程在 1 年内的新診斷為 PD 的患者，通過 18F-fallypride-PET 成像比較強化跑步機運動與不運動患者相比多巴胺 D2 受體活性，以及患者姿勢控制和運動功能。結果顯示運動組患者 D2 受體活性和姿勢控制能力優于不鍛煉組。

這些研究表明運動對早期 PD 患者身體功能的潛在改善，以及可能的疾病修飾作用。此外，也有研究顯示職業治療可改善患者 ADL。然而，需要更大型對照研究進一步明确運動鍛煉以及職業治療對 PD 的影響，以及明确哪種類型的鍛煉或者職業治療最有效。

總結

早期 PD 治療目标是有效控制症狀的同時也能夠延緩運動症狀波動以及異動症的發生。采用目前已有的治療藥物越來越多傾向于小劑量左旋多巴維持聯合其他藥物治療，主要是多巴胺受體激動劑以及 MAO-B 抑制劑，以盡量延緩運動并發症的發生。

正在進行中的研究旨在明确新的症狀性和神經保護性治療，包括多巴胺能的化合物以及不直接作用于多巴胺能系統的藥物。部分研究關注于更早期運動幹預的潛在獲益。未來的研究需要明确對 PD 有明确神經保護性作用的藥物，開發新的治療藥物，明确運動療法的全面獲益，以及哪一種運動形式最有效及其可能帶來的疾病修飾作用。

學習要點

研究表明維持每日較小劑量（<600mg/d）左旋多巴可能對于延緩運動并發症的發生更為重要，而不論其起始治療藥物是左旋多巴還是其他；

IPX066 是左旋多巴 / 卡比多巴的一種新劑型，研究顯示其療效與現有藥物相當或更優，與現有左旋多巴制劑相比，可減少異動症的發生；

沙芬酰胺及帕多蘆諾目前尚在研究中，兩種藥物均有獨特的作用機制，而不僅僅隻是針對多巴胺耗竭；

更早期，規律且持續的運動鍛煉可能改善患者運動功能，抑郁症狀以及生活質量；

未來的研究需要明确運動鍛煉除改善身體功能之外是否确實具有疾病修飾作用。

腦深部刺激術或可治療 8 類神經精神科疾病（綜述） 2015-05-14 20:55 來源： 作者：幸福的味道 字體大小 |

腦深部電刺激術（DBS）是一種可逆性且可調節性的腦部刺激的形式（也成為功能神經外科手術），通過手術植入電極，對特定的腦部結構或環路進行局竈性電刺激。自上世紀 90 年代起，高頻 DBS 治療成為許多神經疾病的一種有效的治療方法，包括癫痫、各種運動障礙疾病和疼痛疾病。采用 DBS 治療帕金森病（PD）患者意外發現其情緒和行為的改善提示 DBS 或可成為精神疾病的一種治療方法。

腦深部電刺激術（DBS）越來越廣泛應用于神經和精神領域疾病的治療中，近期發表于 Headache 雜志的一篇綜述總結了采用 DBS 治療八種精神疾病和頭痛性疾病的進展，并指出了未來研究的方向。

1.強迫症（OCD）

OCD 以強迫觀念、儀式行為、先占觀念以及強迫行為等為主要表現，嚴重影響患者社會和職業功能。常規治療方法包括 SSRI 類藥物，通常輔以非典型神經安定類藥物或苯二氮卓類以及特定的心理治療。但即使經過充分的治療，仍有 20%-40% 的 OCD 患者遺留殘疾。OCD 潛在的病理生理學基礎包括眶 - 額 - 紋狀體 - 丘腦 - 皮層環路功能異常，難治性 OCD 患者可采用額葉白質切除術以及立體定向手術。

1999 年，Nuttin 及其同事發表了内囊前肢（ALIC）高頻電刺激治療結果，顯示應答率約為 50%。其後的一些研究以腹側内囊 / 腹側紋狀體（VC/VS）為治療靶點，應答率約為 62%。其他一些靶點還包括丘腦底核（STN）、伏隔核（NA）以及丘腦下腳，應答率為 10%-100% 不等。

基于以上研究結果，FDA 于 2009 年批準了 DBS 治療成人難治性 OCD。然而，長期研究尚未完成，其療效的持續性尚不能肯定，并且最佳的治療靶點尚不明确。

2. Tourette 綜合征（TS）

TS 是抽動症的一種嚴重形式，可見多種運動性抽動以及一種或多種聲音性抽動。TS 可與 OCD 或頭痛疾病合并存在。其潛在的機制為腹側 - 紋狀體 - 丘腦 - 皮質回路功能異常。神經影像學研究顯示前扣帶回、前運動皮層以及背側前額葉皮質多巴胺能活動性增強。功能性研究顯示眶額葉皮層、前扣帶回以及尾狀核活動性增強。

既往采用感染丘腦環路的立體定向手術顯示治療 TS 有效。目前有 8 個 DBS 治療的靶點，包括 2 個丘腦靶點、2 個蒼白球（GP）靶點，以及 NA、ALIC、STN 和内側蒼白球。已有研究顯示大部分接受 DBS 治療的患者抽動和行為症狀好轉，應答率約為 37%-82%。

3. 難治性抑郁症（TRD）

TRD 定義為對 2 種或 2 種以上抗抑郁藥物治療無效的重性抑郁症，其為一種異質性的複雜疾病。既往手術研究的結果顯示其潛在的病理生理學為皮層 - 紋狀體 - 丘腦 - 皮層環路調節障礙。因此，膝下扣帶回（25 區）、VC/VS、NA 以及膝下扣帶回成為 DBS 治療的可能靶點。開放性研究顯示這些靶點治療效果相當，應答率在 45%-53% 之間；RCT 研究正在進行中。

4. 雙相情感障礙（BAD）

BAD 是一種患者同時經曆抑郁及躁狂兩個時期發作的情緒障礙性疾病，其抑郁發作更頻繁，但持續時間更短。迄今有關 DBS 治療 BAD 的數據有限。一項以膝下扣帶回為靶點的 DBS 治療雙相抑郁的研究顯示其應答率分别為 92% 和 58%，安全性和不良反應類似于單相抑郁治療的情況。

盡管有關 DBS 治療雙相抑郁有效性的數據很少，但大量雙盲研究顯示 PD 患者中出現 DBS 治療誘發的躁狂。與 GP 靶點相比，STN 靶點治療發生躁狂更常見。其可能的發生機制之一為前扣帶回皮層腹側激活增加，與功能影像學研究結果一緻。

5. 精神分裂症

目前為止，尚沒有 DBS 治療精神分裂症的人體研究，精神分裂症并不與頭痛合并存在。一項以海馬為治療靶點的動物研究顯示神經心理學方面的改變，并可逆轉邊緣下區和丘腦背内側核的缺陷。

6. 叢集性頭痛（CH）

已有大量 DBS 治療 CH 的病例報道。2003 年 Franzini 小組進行了首次病例報道。納入了 5 例藥物難治性 CH 患者，采用同側下丘腦電刺激。所有患者症狀均緩解，緩解持續時間為 2-22 個月。2006 年該小組又報道了 16 例患者的治療結果，其中 13 例患者疼痛顯著改善，10 例患者無疼痛發作，其餘 3 例患者僅有周期性發作，到達穩定改善的時間為 42 天。不良反應包括 1 例患者出現第三腦室小規模亞臨床腦出血。

随後，比利時一個研究小組報道了慢性 CH 患者接受 DBS 治療的結果。研究納入了 6 例患者，接受同側下丘腦靶點刺激，平均随訪時間為 14.5 個月。2 例患者疼痛完全緩解，1 例患者每月發作次數小于 3 次，而第 4 例患者在完全緩解之前有 7 個月發作時間。1 例患者由于手術期間發生驚恐發作而退出研究，另 1 例患者出現動脈瘤導緻的蛛網膜下腔出血，3 個月後死亡。

2007 年加利福尼亞大學研究人員報道了 4 例患者的病例系列研究。在為期 1 年多的随訪中，2 例患者的頭痛頻率和強度均有超過 50% 的改善。其餘 2 例患者也有不同程度的緩解，其中 1 例患者出現持續偏側顱痛，CT 顯示為陰性，推測可能由于電極安置錯誤所緻，在關閉裝置 3 個月後患者頭痛緩解。

2007 年梅奧診所進行的研究報道了 2 例 DBS 治療有效的慢性 CH 患者，兩例患者頭痛發作頻率分别從 60 次 / 月以及 6 次 / 月下降至 8 次 / 月和 3.5 次 / 月。2008 年德國團隊報道了 6 例慢性 CH 患者治療結果，患者經過 17 個月随訪發現，3 例患者完全緩解，1 例患者 6 個月後完全緩解，2 例患者有較小的改善，無不良事件報道。

7. 陣發性偏側顱痛 (PH)

一項 2009 年的病例報道顯示接受 DBS 的 PH 患者症狀緩解，其治療靶點為同側下丘腦後部。

8. 短暫單側神經痛樣頭痛伴結膜充血和流淚（SUNCT）

研究顯示目前已有 2 例 SUNCT 患者接受 DBS 治療。首例患者是由米蘭研究小組 2005 年報道的，該例患者藥物治療無效，且平均每天發作達 70 多次。在接受刺激後，患者有一段無發作的時期，但刺激停止後再次發作；刺激反複進行了多次，最終患者加用拉莫三嗪治療以控制發作。

第 2 例患者是 2009 年梅奧診所報道的，該例患者在接受 DBS 治療前平均每日發作 120 餘次，接受治療後患者發作頻率逐漸減少至 25 次，而不需要其他輔助藥物治療。

總結

既往的觀念認為精神疾病是由于特定的腦區功能障礙所緻；而已有的 DBS 治療文獻對這一觀念提出了挑戰，其顯示精神疾病可能是由于連接不同腦區的神經環路的功能障礙所緻。這些神經環路可作為治療的靶點，已有的文獻并未顯示其中某一個靶點優于其他靶點的證據。

何時開展 DBS 治療，如何治療仍然存在很多問題。在應用 DBS 治療前，應該先使用藥物。由于 DBS 是有創性操作，因此很難進行随機對照臨床研究。因此，DBS 目前僅作為難治性患者的唯一治療方法。

在神經科疾病中，對藥物、微創性手術或外周神經刺激術治療無效的難治性頭痛性疾病給患者帶來了沉重負擔，而 DBS 是治療這些疾病的有希望方法之一。然而目前尚沒有随機對照性研究，僅僅隻是病例系列報道。同時更重要的是需要擴展 DBS 治療頭痛性疾病的範圍，包括更為常見但緻殘性更嚴重的疾病，比如慢性偏頭痛。