鐵死亡，你需要知道這些：
鐵死亡（Ferroptosis）最早由哥倫比亞大學Dr. Brent R.Stockwell在2012年提出，是一種鐵依賴性的，區别于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式。鐵死亡的的本質是谷胱甘肽的耗竭，谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）活性下降，脂質氧化物不能通過GPX4催化的谷胱甘肽還原酶反應代謝，之後二價的鐵離子氧化脂質産生活性氧，從而促使鐵死亡的發生。
鐵死亡主要有以下幾個特點：
①細胞死亡過程中伴随着大量的鐵離子的累積，同時還會出現脂質過氧化，ROS升高，也有一些調控鐵穩态和脂質過氧化代謝等方面的基因發生變化。
②在細胞的細微結構中，會出現比正常細胞小的線粒體，且線粒體膜皺縮，同時線粒體嵴減少或消失，外膜破碎，但細胞核中形态變化不明顯。
表1 鐵死亡、凋亡、自噬3種可調節細胞死亡方式特征的比較 |
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可調節的細胞死亡 |
鐵死亡 |
凋亡 |
自噬 |
标志性特征 |
線粒體嵴減少(消失)； 線粒體外膜破裂、皺縮；線粒體顔色深染 |
染色質凝聚、斷裂；核仁消失；細胞核固縮、碎裂；自噬體形成 |
自噬溶酶體形成 |
其他特征 |
鐵依賴性細胞核無破裂；細胞膜無破裂 |
細胞完整細胞皺縮；胞質流出胞膜空泡化 |
細胞核無變化；細胞膜無變化 |
檢測指标陽性調控因子 |
ROS、PTGS2上升NADPH下降 |
細胞色素C釋放caspase活化細胞内鈣離子增高 |
LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉化 |
陽性調控因子 |
Erastin、RSL3、RAS、Sorafenib、p53 |
p53、 Bax、Bak、TGF-B、地塞米松、放射線 |
ATG家族、Beclin1 |
陰性調控因子 |
GPX4、FSP1、SLC7A11、NRF2、Ferrostatin-1、Liproxstatin-1、DFO |
Bcl-2、Bcd-XL、Z-VAD-FMK、IL-4 |
mTOR、3-Methyladenine、Wortmannin、Spautin1 |
鐵死亡是一種受調節的細胞死亡形式，其特征在于脂質過氧化的鐵依賴性積累達到緻死水平。當細胞胱氨酸運輸蛋白受到抑制（如Erastin），胞内谷胱甘肽（GSH）會被耗盡，最終導緻谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）的失活，導緻脂質過氧化積累，達到一定程度即可誘發細胞死亡，GPX4酶受到抑制（如RSL3）也可以直接導緻這一作用。鐵死亡的敏感性與許多生物過程緊密相關，包括氨基酸，鐵和多不飽和脂肪酸代謝，以及谷胱甘肽，磷脂，NADPH和輔酶Q10的生物合成。并且與哺乳動物退行性疾病（例如：阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病和帕金森綜合征）、腫瘤、中風、腦出血、外傷性腦損傷、局部缺血-再灌注損傷和腎衰竭相關的病理性細胞死亡也有關聯。鐵離子螯合劑可以抑制這一過程，很多抑制或緩解脂質過氧化的藥物均可抑制鐵死亡的過程，包括親脂性抗氧化劑，脂質過氧化抑制劑等等，但不能被凋亡或自噬抑制劑抑制。
圖1 鐵死亡相關疾病
對鐵死亡的調控，主要集中在System Xc－、GSH代謝，調控谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)活性和ROS生成等方面。
（1）System Xc－調控：System Xc－由SLC3A2和SLC7A11二聚體組成，嵌于細胞膜表面。SLC7A11是發揮功能的主要亞基，可将胱氨酸轉運入胞，用于合成GSH；因此，抑制SLC7A11表達可誘導鐵死亡發生。p53作為一種抑癌基因，就是通過下調systemXC-組分SLC7A11的表達抑制細胞對胱氨酸的攝取，導緻谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，削減細胞抗氧化能力，增強細胞對鐵死亡的敏感性。同時，研究發現，在人腫瘤細胞中SLC7A11過度表達，這種過表達能夠抑制活性氧誘導的“鐵死亡”，同時削弱p533KR介導的對腫瘤生長的抑制作用。
（2）GSH和GPX4調控：研究認為GPX4是細胞生存的關鍵，也是鐵死亡的核心調控蛋白，GPX4 能降解小分子過氧化物和某些脂質過氧化物，抑制脂質過氧化。果不能有效地被Gpx4淬滅，磷脂氫過氧化物能夠在過渡金屬(如鐵)存在的情況下引發催化反應，最終導緻細胞死亡。研究發現，若細胞中 GPX4 表達下調則會對鐵死亡更敏感；敲降GPX4即可誘導鐵死亡發生；相反，若上調 GPX4 的表達，則會産生對鐵死亡的耐受。丁硫氨酸亞砜胺(BSO)可抑制GSH合成、下降GPX4活性，導緻鐵死亡發生。RSL3可以直接與GPX4蛋白結合使其失活，誘導脂質ROS産生，導緻細胞鐵死亡發生。另外，過表達GPX4細胞表現出對RSL3的抵抗性，抑制其誘導的細胞鐵死亡。
圖2鐵死亡通路
（3）ROS調控：誘導鐵死亡發生均會導緻細胞内脂質ROS升高，從而引起細胞死亡，這也是脂質抗氧化劑可抑制鐵死亡的原因。線粒體作為含鐵豐富(鐵是線粒體氧化呼吸鍊必需離子)、ROS産生為主的細胞器，被認為是鐵死亡發生的重要場所。它既是細胞内産生ROS的重要場所，其脂肪酸代謝又為細胞鐵死亡提供特定的脂質前體。p53也能夠通過ROS應答和'鐵死亡'抑制腫瘤生長。
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