生物藥十年

如果把1982年批準的重組胰島素Humulin，作為全球首個重組生物藥的話，現代生物醫藥産業已經邁過37個年頭。當前生物醫藥增長迅猛，接近300個重組生物醫藥産品在歐美市場銷售。

最近，專注生物醫藥工藝、法規及産能研究的專業性組織BioProcess Technology Consultants (BPTC)，對比了2008-2018十年間全球生物醫藥的工業發展概況，公布的部分數據顯示生物醫藥的強勁增長。

與此同時，随着國内資本市場及政策導向的雙重作用下，2018年從某種意義上也是國内生物醫藥的元年，進入前所未有的黃金發展期。站在全球生物醫藥高速發展與變革的行業潮頭，讓人對其未來充滿遐想。

全球生物藥的十年

根據BPTC的數據統計，截止到2019年6月，全球生物制藥在2018年的銷售額達到2100億美金，十年前這一數字僅為908億美金，增長了一倍以上。産品數量從113個激增到255個。這其中最值得注意的是，哺乳動物表達的抗體類藥物銷售額從2008年的370億美金增長到1350億美金，增長了3.6倍。

2013年，阿達木單抗作為全球首個單年銷售額突破100億美金的生物制藥産品，首次登上全球藥王寶座，目前已經連續7年坐穩此寶座，2018年銷售額達到199億美金。雖然很大可能将錯失全球首個單年銷售額突破200億美金的産品，但是未來三年内仍将坐穩藥王寶座。

▲2008/2018全球生物藥市場對比

（https://www.bptc.com/）

具體的看單個産品，2008年的生物制藥中的藥王Enbrel銷售額為61.91億美金，當年榜單中的7個産品，直到今天還在全球生物醫藥的前十名單中，而當年的處方藥藥王Lipotor早已經消失在暢銷藥名單中。這充分顯示出生物制藥生命周期長的特點，通常在10年左右才會達到銷售額頂峰。當然生物類似藥的發展才剛剛起步，對于原研藥的滲透還沒有那麼顯著，生物類似藥的發展在未來很長一段時間内值得關注。

前十榜單中的變化不大并不意味着生物藥的發展比較緩慢，十年前前十藥物的銷售額總和占到所有銷售額的48.8%，2018年前十藥物的銷售額總和僅占到所有銷售額的38.1%，意味着生物制藥在頭部效應明顯的同時，群體效應正在加強，重磅炸彈産品的數量正在不斷增長。

▲2008/2018全球前十暢銷生物藥對比

（https://www.bptc.com/）

前十榜單中的變化不大并不意味着生物藥的發展比較緩慢，十年前前十藥物的銷售額總和占到所有銷售額的48.8%，2018年前十藥物的銷售額總和僅占到所有銷售額的38.1%，意味着生物制藥在頭部效應明顯的同時，群體效應正在加強，重磅炸彈産品的數量正在不斷增長。

對于當前高歌猛進的抗體來講，1986年批準首個産品Orthoclone OKT3，20年後的2006年首次成為生物藥中最大的分類，自此之後不斷擴大其份額。根據BPTC的調查統計，全球目前有1200個左右的生物藥物正在進行研發，超過90%的為抗體類藥物。還有接近200個以微生物表達體系的生物藥物，這其中25%的為抗體類藥物。随着納米抗體等其它形式的蛋白藥物發展，微生物表達等表達體系在未來也可能變得多元化。

▲哺乳動物細胞表達的産物分類及研究階段

（https://www.bptc.com/）

國内生物藥的十年

看到BPTC這份簡要報告後，筆者也試圖去捋清國内生物藥在過去10年中的發展，然而如我們剛剛起步的國内生物藥市場一樣，所積累的數據極為有限。

很難去統計到當前國内生物藥的數量，以粗略地估算，應該超過百種，根據IQVIA在銷售額終端顯示的數據，2018年的國内生物制劑總銷售額達到933億元，2013-2018年間的複合增長率為11%，以此增長率推算，十年前的銷售額約為360億元。

▲國内生物藥市場份額及組成

（左圖源自IQVIA，右圖修改自GBI SOURCE）

根據GBI SOURCE的統計，從産品分布來看，國内生物制藥中26%的市場份額為重組蛋白，這主要包括生長激素、胰島素、紅細胞生成素等第一代基因藥物；疫苗類産品占據第二大的市場份額，達到16%，充分顯示出國内的人口優勢；10%的為血液制品，這主要包括凝血因子等提取産品，重組類的産品幾乎沒有；與全球趨勢不同的是，國内抗體類藥物僅占到10%，市場份額仍然比較有限。

對于國内生物制藥的盤點，很難一一具體到産品，但從幾個典型的産品及公司的則可展現這十年間的趨勢。作為國内首個國産胰島素生産廠家，通化東寶一直是這一領域的領先者，2008年其全年銷售額僅為3.1億元，2018年其銷售額到19.4億元，增長顯著，但整體市場份額仍然被若和若德等外企占據。

十年前，國内批準的抗體藥物僅為9個，7個進口，2個國産。10年後，這一數量增加到40個，26個進口，14個國産。無論從數量和銷售額來看，仍然是進口産品為主。2000年批準的利妥昔單抗和曲妥珠單抗兩者的銷售額，已經占到2018年國内抗體銷售總額的一半。反觀國内産品，進展仍然比較緩慢，2006年批準的I-131抗體唯美樂已經基于銷售額及生産的問題黯然退市。同年批準的益賽普則一直坐穩本土抗體類藥物的頭把交椅，2017年成為首個國内年銷售額突破10億元的抗體類藥物。

然而這一格局将在今年被打破，本周信達生物和君實生物先後公布中期業績，各自的PD-1抗體在上市首年上半年就分别實現3.32億元和3.08億元的銷售額，有望在上市首年突破10億元的銷售額，全力接軌全球生物制藥市場。

從以上的數據來看，由于起步晚，國内生物藥的對比在2008-2018年十年間或許針對性并不強，需要将這時間縮短到3-5年内才更具代表意義。從某種意義上說，過去的10年，是國内生物醫藥積聚力量的階段，是不斷積累的管線。

十年前，國内治療型生物藥的臨床申請數量僅為4項，這一數據在2018年上漲到101項。從當年臨床批準量來看，十年前不足十項，2018年達到113項，90%以上的項目在當年即可獲得臨床結論，而這一情況，不說在十年前，五年前或許都需要24個月才能獲得臨床批件，監管機構的高效變革讓國内生物藥在2008-2018這個十年尾巴中實現飛躍。然而從上市申請數量上來看，這十年間進展更是極為微小，僅在2018年有顯著提升，這一情況在未來一段時間将不斷上升，标準這國内生物醫藥進入收獲期。

▲國内治療型生物藥注冊情況

（藥渡數據庫）

為何國内生物醫藥在這十年間進展仍然緩慢？首要的問題當然是缺少研發資金來源。2018年4月，香港交易所發布了修訂了《新興及創新産業公司上市制度》細則，在允許未通過主闆财務資格測試的生物科技企業上市，明确指出對生物科技企業的支持，目前已經有6個生物技術公司基于此種方式登錄港股，還有多個在排隊中。2109年，國内的科創闆也将生物技術明确為六大硬科技領域，進一步為高投入的生物醫藥助力。毫不誇張地說，從管線進展及資本投入來看，2019年可以被稱為國内現代生物醫藥工業的元年。

很顯然，我們很難用相對精确的數字來描述國内生物藥在十年内的發展，但是每一個親曆這十年國内生物醫藥的從業者，仍然可以用相對感性的情緒去把握這十年的溫度。或許是越來越多的生物園區，越來越多的工作機會，越來越高的薪資待遇；也可能是公司上市帶來的億萬富翁，又或許是伴随着你的成家立業；也可能園區裡的那些起起落落的生物制藥企業。浮浮沉沉，唏噓不已。

未來生物藥的十年

展望下個十年，從數字上來看，全球生物制藥仍然将保持雙位數高增長，2028年全年銷售額将有望接近6000億美金，産品數量有望超過400個，細胞治療及基因治療等先進療法的産品數量将不斷增多。

對于國内市場，早前對于國内PD-1/PD-L1市場預測在2028年即達到500-600億元，整個抗體市場有望達到900-1000億元，将成為國内生物藥的支柱。如果國内抗體藥物在2028年達到全球生物制藥占比的平均水平30%以上，2028年國内生物藥的總體銷售額或将接近4000億元。

下一個十年，全球生物醫藥的研發仍然将朝着先進療法的趨勢發展。抗體藥方面，雙特異性抗體基于更複雜的藥物機理，有望成為抗體藥開發的主流。當前全球有超過80個雙特異性藥物正在進行研發，主要以腫瘤藥物為主，未來将在其它領域及産品叠代方面起到重要作用。

▲目前臨床階段在研的雙特異性抗體藥物

（Pharmacology & Therapeutics 201 (2019) 103–119）

細胞治療、mRNA及基因治療等先進療法引領個性化治療的未來，給予更好的臨床療法。對于更多癌症類的不治之症，将實現更為徹底的治療方式，真正實現治愈的願望。在罕見病方面，基因編輯等技術的進一步應用則有望取得更多得突破。除了疾病的治療，幹細胞在抗衰老等領域，則将給人類帶來更好的生活體驗。

▲全球自體細胞治療市場格局

曾經有人說，21世紀是生物的世紀，面對如IT等行業的快速發展，很多人覺得是一句玩笑，還有的人樂觀估計這句話将在下半世紀實現。然而站在全球藥物的研發背景下，生物藥正當時。