【筆記】遺傳性垂體腫瘤綜合征（上）：與垂體腺瘤相關的綜合征
21章
遺傳性垂體腫瘤綜合征
Genetics of Pituitary Tumor Syndromes
Adrian F. Daly and Albert Beckers
介紹
比利時的Liege在2006年提出，在發達國家的大約每千名一般人群中，就有1例臨床上相關的垂體腺瘤發生，并在其他地方得到證實。這些垂體腺瘤中，大約95%是散發性的，以及在未能識别的家族或遺傳原因下發生的。一般來說,大多數垂體腺瘤的病因尚不清楚；傳統觀念認為垂體腺瘤克隆和派生自單個突變/細胞失調（dysregulated）。垂體組織水平上發生的體細胞變化僅在手術後得到診斷。有些可以被認為是源自肢端肥大症中的gsp突變和庫欣病中的USP8突變跨腫瘤的幾例患者出現複發（recurrent）的情況。雖然這些體細胞遺傳改變可能賦予臨床特點，比如提高對藥物治療的反應性，它們不能輕易地被先驗地識别出來。事實上,大多數垂體腺瘤亞型的體細胞遺傳學改變具有不确定的緻病意義。這可能會随着驅動突變數量的增加而改變從而确定垂體的腫瘤發生。
在5%的垂體腺瘤中，有許多會遺傳的遺傳條件已經在種系水平得到确認。這些遺傳或基因組疾病可能僅局限于垂體腺瘤，或者可能與綜合征性内分泌腫瘤的背景下其他器官的疾病風險有關(表21.1)。
對這些特征的評價會有助于臨床醫生及早對患者作出診斷，同時提醒家人注意發生垂體和其他疾病的風險。
與垂體腺瘤相關的綜合征情況
多發性内分泌腫瘤1型(MEN1)
多發性内分泌腫瘤1型(MEN1)是高度外顯的（ highly penetrant），與在11q13号染色體上MEN1的基因的種系突變有關的常染色體顯性遺傳病（autosomal dominant disorder）。這個多器官的綜合征的定義是存在下列腺體中至少兩種:甲狀旁腺、内分泌胰腺和垂體的腫瘤。有一個與MEN1相關腫瘤，和有家族成員患MEN1或有MEN1基因突變載體(gene mutationcarriers的患者也可以被診斷為MEN1。MEN1與其他部位的,包括腎上腺，脂肪瘤，血管纖維瘤，和乳房,的腫瘤有關。MEN1編碼為在不同的器官中具有廣泛功能的menin蛋白質。MEN1作為在内分泌組織中的腫瘤抑制基因，具有與體細胞“第二擊(second hits)”相關的生殖種系突變(基因缺失或突變)導緻腫瘤發生。體細胞MEN1突變也經常與散在的甲狀旁腺和胰腺腫瘤有關，但不是散發的垂體腺瘤常見的原因。
在報道的MEN1系列研究中，垂體腺瘤的患病率各異，但一般約占30-40%的MEN1患者患有垂體腺瘤。盡管在一個研究系列中，與MEN1相關的垂體腺瘤占所有垂體腺瘤的2.7%，與MEN1相關的垂體腺瘤的臨床發生頻率仍然不确定。在一個已得到确診的MEN1患者的研究系列中，17%以患有垂體腺瘤為首發的臨床表現。以垂體腺瘤作為MEN1的首發表現的患者與甲狀旁腺瘤患者相比也略顯年輕(1歲)，但比胰腺病變患者年輕7歲。年輕的垂體腺瘤患者似乎有更高的遺傳病因的風險，這似乎也适用于MEN1人群。在一組年齡<21歲的MEN1患者中,34%患有垂體腺瘤。診斷為MEN1的垂體腺瘤患者人群在激素亞型方面，與非MEN1垂體腺瘤的人群并沒有太大的差異。總的來說，大多數是泌乳素腺瘤(62%)，其次是無功能性腺瘤(15%)、肢端肥大症(9%)和庫欣病(4%)[20]。在MEN1中，與非MEN1垂體腺瘤相比，泌乳素瘤更為常見的是大腺瘤，藥物控制率低。在Franco-Belgian的MEN1隊列分析中，相比男性（30.3%)，女性被發現有明顯較高的垂體腺瘤發生率（46.5%）；這種差異可見于所有垂體腺瘤亞型。相比非MEN1垂體腺瘤，MEN1垂體腺瘤在病理上有一些明顯的特征，即：更大的體積、更頻繁的侵襲性，更多的多激素垂體腫瘤，且多發性垂體腺瘤患病率較高。
家庭中MEN1突變的基因檢測和篩選得到廣泛應用，以及MEN1突變檢測及其後續随訪MEN1突變患者的指南已經發表。根據指南的測試提供明确的MEN1發生腫瘤的風險，并随着診斷策略的改進，強調在MEN1中垂體腺瘤的一些演變情況。
推薦篩查MEN1高危患者的垂體腫瘤最早的年齡為5歲(最早被診斷的MEN1垂體腺瘤病例的年齡)。确實，年輕的垂體腺瘤患者的基因測試強化了MEN1和芳烴受體相互作用蛋白(AIP)的基因突變在兒童垂體腫瘤發生中的重要作用；因此，小兒孤立性垂體腺瘤患者應該檢測MEN1和AIP基因腺瘤的突變/缺失。在篩查MEN1的背景下，臨床、生物學和放射影像學研究首次顯現垂體腺瘤，确診的MEN1垂體腺瘤患者有一些不同。一個荷蘭國家篩查項目報道在323例MEN1突變患者中，123例(38.1%)患有垂體腺瘤[29]。然而，有66例在臨床篩查無症狀的患者中得到診斷，且與因臨床症狀診斷的患者相比，經篩查診斷的垂體腺瘤患者中無功能性垂體腺瘤和較小的腺瘤的患病率較高。四分之三的這些無功能性垂體腺瘤為微腺瘤，且随訪期間未觀察到臨床相關進展。垂體大腺瘤很少在篩查中被診斷出來并通過标準方法得到有效處理。在MEN1的臨床上存在的以及在篩查中檢測到的垂體腺瘤之間的重要的差異，強調在磁共振成像(MRI)篩查中發現确定的無症狀微腺瘤是一種偶發性的發現或是MEN1突變的表現。其他垂體腫瘤基因檢測(如AIP檢測)也存在類似的挑戰。
多發性内分泌腫瘤4型(MEN4)
人們發現絕大多數臨床表現明顯的MEN1家族存在MEN1基因異常(例如突變或缺失)，然而，個體同族親屬具有MEN1或MEN1樣腫瘤的缺乏MEN1基因異常的關聯得到高度認可。一種新型的多重内分泌腫瘤，MEN4，是由于編碼p27kip1的細胞周期蛋白依賴激酶n1b(CDKN1B)基因的突變。最初被描述為自發的大鼠内分泌腫瘤綜合征(MENX)，其中包括嗜鉻細胞瘤，C細胞甲狀腺增生，胰腺增生，和多竈性垂體腺瘤。與人類所對應的，MEN4，是一個非常罕見的一種疾病，表現為家族性或偶發性背景下，甲狀旁腺腺瘤、垂體腺瘤、神經内分泌腫瘤和非内分泌腫瘤。隻有一小部分細胞周期蛋白依賴激酶n1b (CDKN1B)相關的垂體腺瘤患者已得到描述，且迄今報道的臨床亞型包括肢端肥大症、庫欣病和無功能性垂體腺瘤。有趣的是，MENX大鼠垂體腫瘤表型來源于促性腺激素譜系，盡管在這種類型的人類腫瘤中的CDKN1B突變作用還沒有得到深入研究。而生殖種系CDKN1B突變則不常出現涉及偶發性垂體腺瘤或者家族性孤立性垂體腺瘤(FIPA)。對CDKN1B突變的特定性測試是不可用的，可以考慮針對沒有已知MEN1基因的變異臨床MEN1或MEN1樣情況下的患者或家屬進行。
卡尼複合征
卡尼複合征(CNC)，屬于常染色體顯性遺傳的多器官疾病，包括多種内分泌和非内分泌異常。通常,患者有皮膚和粘膜二者結合的病變，心髒和其他粘液瘤，以及内分泌腫瘤。CNC最常見的内分泌腫瘤部位包括腎上腺皮質、睾丸、甲狀腺、和垂體。垂體表型包括生長激素(GH)異常和/或泌乳素過度分泌(75%)，生長抑素
泌乳素細胞增生，以及約占10%的CNC的肢端肥大症(或特殊的泌乳素瘤)。迄今為止世界範圍内在大型病例研究系列中，總共有750多例CNC得到确診病例系列，三分之二是家族性的。CNC主要通過蛋白激酶A(PKA)調節亞基1α(PRKAR1A)基因的種系突變造成.。在 第2p16号染色體上的第二個位點與PRKAR1A陰性涉及與卡尼複合征(CNC)病例有關，沒有基因或在上述區域的基因已經被明确地與卡尼複合征(CNC)聯系起來。染色體1p31.1的區域上的拷貝數(三倍)增益，包括在一名患有肢端肥大症的卡尼複合征(CNC)患者身上發現的PRKACB基因（經蝶切除術後病理證實)，一種學習障礙，和多發色素沉着病變/粘液瘤（myxomata ）。由于腎上腺皮質腫瘤和雙側腎上腺皮質增生，涉及PRKACA基因的位點(locus)與庫欣綜合征相關。這些通常是由于體細胞的PRKACA突變，雖然拷貝數增益（copynumber gain）也有報道。迄今沒有發現PRKACA失調在垂體腫瘤發生中起作用。
PRKAR1A突變的基因檢測應僅限于臨床診斷為卡尼複合征(CNC)的患者，或根據卡尼複合征(CNC)相關腫瘤家族病史和其他臨床特征高度疑似的患者。在散發性孤立性垂體腺瘤患者中，不推薦常規的PRKAR1A檢測，因為臨床遺傳學研究表明，該基因對散發性腫瘤的發生沒有顯著作用。
McCune-Albright綜合征
McCune-Albright綜合征(MAS)，是一種典型的由嵌合體引起的GNAS1基因激活突變的内分泌和非内分泌病症。從目前的證據來看，似乎并非是一種遺傳疾病。臨床上,McCune-Albright綜合征(MAS)有三個主要特征，稱為“咖啡-牛奶（cafe’s -au-lait）”皮膚病變，多骨性纖維性結構不良的骨性疾病（the
bone disorder polyostotic fibrous dysplasia），和内分泌紊亂，最典型的是性早熟。McCune-Albright綜合征(MAS)中受影響的組織和器官的完整列表涉及廣泛且随着更詳細的病理和分子遺傳學分析而增加。在30%的由于生長激素分泌過多引起的肢端肥大症或巨人症患者中可伴有McCune-Albright綜合征(MAS)，通常為伴有或不伴有垂體增生的垂體大腺瘤，常伴有高泌乳素血症。生長激素分泌超量可使臨床情況複雜化。在McCune-Albright綜合征(MAS)中，生長激素與顱骨纖維結構不良的加重有關，導緻顱骨變形、神經壓迫(尤其是視覺和聽覺神經)和明顯的面部變形。早期診斷對McCune-Albright綜合征(MAS)患者肢端肥大症的有效控制至關重要，以減輕上述影響，雖然彌漫性骨性疾病是對手術的挑戰，但也應避免放療，因為擔心骨發育異常會向惡性轉化。在許多患者中，臨床控制生長激素和胰島素樣生長因子-1 (IGF-1)的高分泌需要多種藥物治療。其中包括培維索孟(pegvisomant)。
McCune-Albright綜合征(MAS)的診斷要根據臨床特點。基因檢測并不是确診的必要手段，由于血液和受影響組織中嵌合程度不同，假陰性率較高。更新的基因技術,如液滴數字聚合酶鍊反應(droplet digital polymerase chain reaction),具有更高的靈敏度，有可能改進基因檢測的準确性。
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