太拼！他曾在地鐵上用手機寫論文，最新研究獲蓋茨稱贊
文 ｜《中國科學報》記者張晴丹
一路走來，招泳欣的科研生涯彌漫着戲劇性和曲折化的基調。
曾因一封郵件的意外，差點讓他與學術偶像失之交臂；做博士後期間常常披星戴月輾轉于家與實驗室之間，靠微薄收入支撐一家三口生活；艱難組建實驗室，從“光杆司令”到帶領十多人的PI……
但無論多麼坎坷，招泳欣對科研的熱忱從未衰減，現已是美國卡内基梅隆大學副教授的他，仍在這條路上奮楫争先。
2022年12月底，他剛以共同通訊作者的身份在Science上發表論文。時隔不到半月，他帶領的團隊又在Nature Biotechnology上發表最新成果——開發出次世代膨脹顯微鏡，能讓普通顯微鏡變成超分辨率顯微鏡，可以使科研經費不寬裕的實驗室大大節約硬件成本。
招泳欣（中）與他的兩位學生（這篇論文共同一作Brendan R. Gallagher和Aleksandra Klimas）。受訪者供圖新研究獲比爾·蓋茨稱贊
想看到生物體内有趣的細微結構，尤其是在納米尺度的，用普通光學顯微鏡很難實現，這是因為有衍射極限這個障礙的存在。後來，科學家發明的超分辨率顯微鏡突破了這個屏障。不過，這項技術依然受成像時間、分辨率以及高昂成本的限制，而無法在生物醫學領域大展拳腳。
2015年，美國麻省理工學院（MIT）教授Edward S. Boyden在Science上發表論文，讓一種颠覆認知的膨脹顯微鏡進入了人們的視野。與其他的顯微鏡技術不同，他們的方法是把生物樣品撐大大概100倍，通過膨脹顯微技術可獲得70納米的分辨率。
雖然這是一項非常偉大的發明，但也存在自身局限。比如需要事先用特殊手段處理組織樣品，蛋白酶的使用可能會破壞樣品内部分子結構；70納米的分辨率不足以與很多常用的超分辨率顯微鏡相媲美。
而招泳欣想把第一代的短闆逐一攻克，做出更完善的第二代膨脹顯微鏡，并能讓它應用到更多的組織樣本中。
“我們改進了水凝膠的'配方’，為了盡可能保留組織樣本，我們還剔除了使用蛋白酶的手段。”招泳欣在接受《中國科學報》采訪時介紹。
在第一代膨脹顯微技術中，每一種不同的生物分子，都得用不同的特定方法來操作。而團隊開發出的這款名為Magnify的膨脹顯微鏡方法，可以做到一種方法全部通吃。它能讓水凝膠膨脹到足夠大，達到20~30納米的分辨率，這能與主流的超分辨率顯微鏡打成平手。而且，水凝膠機械強度大大提升，操作難度大大降低，即使沒有實驗經驗的大學生也能迅速入門。
這是一種簡單易操作的方法，能實現對各種完整生物樣本中的納米級組織進行三維成像。哪怕是一個很簡陋的實驗室，隻要有一台熒光顯微鏡，就可以達到超分辨率顯微鏡的成像效果。
“比如在腦科學研究領域，可以用這種方法膨脹各種各樣的大腦樣本；對于研究癌症也是一種便利，可以膨脹不同的腫瘤切片，觀察病理特征。”招泳欣說，“它的厲害之處在于可以廣泛應用在醫學研究上，重構病人組織的超精細三維生物學結構，這一點大大優于電子顯微鏡。”
2021年10月，招泳欣受邀參加了蓋茨基金會舉辦的“探索大挑戰”會議，他帶去了一些膨脹後的樣品。他當着比爾·蓋茨的面，做了5分鐘成果展示。結果讓比爾·蓋茨驚歎不已，并表示新技術“具有非常好的前景”。
招泳欣（右）與他的兩位學生 受訪者供圖
與審稿人據理力争，不停補做實驗
新方法還獲得了同行的認可。2021年9月，招泳欣把這篇研究論文發在了預印本bioRxiv上，獲得了一些有意思的反饋。“很多研究膨脹顯微鏡其他版本的同行，用了我們的方法後，覺得比他們自己的方法都要好。我們開學術研讨會時，碰到好幾個都是這樣反饋。比如耶魯大學有個做膨脹顯微鏡的課題組，也在采用我們的技術。”招泳欣粗略算了一下，“我舉辦了一場實踐型的研讨會，會上有18個研究員嘗試膨脹了十幾種不同的樣品，結果這個技術成功率幾乎百分百。”
本是同行公認的好方法，每一個參與者也對這項研究很有信心。但是在投給Nature Biotechnology時遭遇了坎坷。文章投出後等了一個半月，滿腔期待換來的是“reject”。
“原因是當時的三位審稿人，不太明白我們這項研究跟第一代的膨脹顯微鏡相比，到底好在哪裡。”招泳欣回憶道。
細細研究審稿人的意見，團隊認為裡面很多内容都經不起推敲，有些點并不合理，引用的文獻似是而非，評價也不公平。随即，招泳欣給編輯發了一封電子郵件，用很長的篇幅據理力争。
沒成想，這封郵件發出後便石沉大海了。團隊每一位成員都很郁悶，每天的思想都在繼續等待與改投其他期刊之間反複拉扯。
大家清醒地知道，如果另投的話，就等于失去這個機會了。于是他們咬牙堅持着，像“等待戈多”一樣地等待着編輯的郵件。
等待是煎熬的，兩個多月的杳無音信讓人幾欲放棄。直到2021年聖誕節前一天，在全美即将進入休假時，竟然奇迹般的等來了回音。“編輯告訴我們，他在一堆申訴的郵件裡看到了我們的來信，認為我們說的很有道理，決定給一次機會。”招泳欣說。
這抹曙光的出現，并未讓大家放松下來，因為後面的處境依然不容樂觀。每一個審稿人都提出了很多不同的意見，意味着要一條一條地細摳，補做很多實驗。
“一開始，我們上傳的論文有40來頁，已經是一篇大文章了。後來，硬是補成了70多頁，補做了半年的實驗。重新提交後雖然搞定了兩個審稿人，但第三個審稿人仍然特别頑固，他對分辨率存疑，在第二輪修改要求再做實驗，而且還是一個超難的實驗。”招泳欣表示。
該審稿人提出想看一下用Magnify做一個微管精細結構，這種要求近乎刁難。“做超分辨率研究的都知道，這需要很苛刻的實驗條件去做。比如你首先要培養那種特定的細胞，需要用非常特定的前處理方式來處理細胞，還需要篩選合适的抗體做熒光免疫染色。”招泳欣說。
然而，團隊成員并沒有這方面的經驗，他們開始海量查文獻，研究如何能把那個結構定住，光是針對這一個問題就耗費了很多精力。從一開始接到這個任務，兩個多月時間大家沒有停下過，不斷地學習，無數次地實驗，他們才最終攻克了這個難題。
雖然投稿過程曲折，曆時一年半，但付出終會有回報。第三個審稿人對實驗結果心服口服，文章很快被接收，并于2023年1月2日在線發表。論文發表第一天在網上就“炸”了，獲得了大量的關注和轉發，受歡迎程度在Nature Biotechnology的同類文章裡名列前茅。
科研之路充滿曲折和戲劇性
招泳欣與膨脹顯微鏡結緣，還得回溯到2014年的一場學術研讨會。在會上，招泳欣見到了自己的偶像——膨脹顯微鏡發明人Edward S. Boyden。他是生物工程和神經科學領域的大牛，有幾百個發明專利，獲大獎無數——比如在2018年獲得了有“小諾貝爾獎”之稱的加拿大蓋爾德納國際獎，還有謝爾蓋·布林、馬克·紮克伯格以及馬雲和張瑛夫婦創立的生命科學突破獎。
招泳欣向Edward S. Boyden展示了自己的成果和興趣，表達了想去他那裡做博士後的意願。
會後，Edward S. Boyden第一時間就給招泳欣發出了邀請。但這封足以改變命運的郵件，鬼使神差地直接進了垃圾郵件。
毫無察覺的招泳欣還在日複一日地盼着偶像的音訊。就這樣過了一個多月，Edward S. Boyden也很納悶為何遲遲沒有收到答複，于是又發了一封郵件，好在這次招泳欣成功收到。順利通過面試後，他終于如願以償加入到偶像的團隊。
Edward S. Boyden如此锲而不舍，很大程度是因為看中招泳欣的科研潛質。2011年在加拿大阿爾伯塔大學讀博期間，招泳欣就曾以第一作者的身份在Science上發表了論文。
Edward S. Boyden的實驗室是MIT第二大實驗室，共70多人，有着各種各樣的跨學科研究，所以選課題是一個頭疼的問題。
“我當時看到實驗室有一大群人都在做膨脹顯微鏡，問了一圈發現他們都是做腦科學領域，因為大腦樣品更容易膨脹，而其他器官很難膨脹。同時我也知道超分辨率顯微鏡在病理學方面的研究還是一片空白。”招泳欣瞬間意識到，這會是一個很好的切入口，于是他錨定了這個方向。
人迹罕至的路注定布滿荊棘。但做科研畢竟是自己熱愛的事業，相比之下，招泳欣的壓力和煎熬更多來源于生活。
博士後每年隻有不到5萬美元的微薄收入，還要支撐起養家的重擔。為了節約房租，招泳欣在離MIT很遠的地方租了一個一室一廳的小房子。往返實驗室與家裡需要坐兩個多小時的地鐵，而且經常沒有座位。
時間對于科研人員來說很是寶貴，招泳欣便利用地鐵裡的時間，在手機上一點點敲打着英文單詞，寫起了論文。他在博後期間發過一篇Nature Biotechnology文章，其初稿就是在地鐵上用手機完成的。
孩子出生後，招泳欣更是在平衡家庭與追求事業間艱難穿梭。“有時候，正做着實驗呢，突然一個電話打過來告訴我孩子生病了，我就得趕緊回去照顧孩子。因為家裡的事情耽誤的進度，就得挖出休息時間補上，所以我經常三更半夜還要趕回實驗室。那段時間真的沒少見到淩晨三四點的MIT。”
做了兩年博士後，迫于經濟壓力，招泳欣開始找教職。在幾個offer裡，他最終選擇到卡内基梅隆大學任職，“因為該校的AI很牛，而且我覺得膨脹顯微鏡要應用到醫學領域的話，很大程度是要和AI相結合的。”
剛剛建實驗室時，招泳欣遇到了很多困難。例如，他錯過了招博士生的最佳時間，第一年白白浪費，做了一段時間的“光杆司令”。
直到招來一個博士後，也就是這篇Nature Biotechnology的第一作者Aleksandra Klimas，情況才逐漸好轉，實驗室也真正搭了起來。第二年又招了3個學生，發展到現在實驗室已有十幾個人。
招泳欣有一個願景，他希望能把膨脹顯微鏡融入到常規的病理學應用裡，開發新穎的精準診斷技術，從而幫助醫生優化治療方案，為解決一些全球健康問題作出實質性的貢獻。
參考鍊接： /articles/s41587-022-01546-1 /doi/10.1126/science.1208592 /doi/10.1126/science.abm8420
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