趙維綱教授：雙胰島素是預混胰島素嗎？∣北大糖尿病論壇
編者按：随着雙胰島素的上市，臨床很難區分雙胰島素與預混胰島素的差别。最近，在北大糖尿病論壇上，來自北京協和醫院的趙維綱教授做了題為“雙胰島素是預混胰島素嗎？”的主題報告，為聽衆們解釋了雙胰島素與預混胰島素的區别。趙教授在報告中強調:“預混胰島素”與“雙胰島素”字面意義區别不大，雙胰島素是指兩種制劑的混合，突出“兩種制劑”；而預混胰島素強調“預先混合”在一起的行為，目的在于減少注射次數，滿足臨床方便性需求。兩者并不互相排斥，隻是角度不同，是互相涵蓋的關系。在胰島素制劑發展曆史沿革中，之所以兩者起不同的名稱，關鍵在于提示“雙胰島素”的制劑“内容”，不同于“預混胰島素”。
預混胰島素VS雙胰島素
01
研發曆程：
預混胰島素的研發可以追溯到動物胰島素時代，中性魚精蛋白胰島素——NPH的誕生是其發展曆程中的重要裡程碑。1936年Hagedorn教授發現加入魚精蛋白可延長胰島素的作用時間，解鎖了中長效胰島素劑型。1950年NPH胰島素上市，這種含适量魚精蛋白和低鋅離子的胰島素更為穩定，為與短效胰島素混合提供了可能性。1961年，中性可溶性胰島素的出現，才最終實現了與NPH真正混合在同一制劑中配置成預混胰島素劑型。直到1964年，第一支預混胰島素誕生，滿足了臨床減少注射次數的治療需求。後續進入到人胰島素和胰島素類似物的發展階段，随着重組人胰島素R和速效胰島素類似物的誕生，同時代的預混人胰島素和預混胰島素類似物也應運而生。預混胰島素的出現滿足了臨床方便性的需求，但也存在需要充分混勻、 餐前15~30min注射、NPH作用時間相對短、變異性大、與短效/速效成分疊加産生“肩效應”等局限性，需要進一步改良和提升。臨床還盼望着有既能減少注射次數，又能同時提供更長效穩定的基礎胰島素與更快起效的速效胰島素的複合制劑。
雙胰島素的研發得益于速效胰島素類似物尤其是基礎胰島素類似物的發展，1996年起，速效胰島素類似物——賴脯胰島素和門冬胰島素陸續上市，2000年基礎胰島素類似物——甘精胰島素上市，随後2004年地特胰島素上市。然而，甘精胰島素或地特胰島素并不能與速效胰島素類似物組成雙胰島素，因兩者混合後互相影響藥效學作用而無法實現兩種胰島素相互獨立的作用。直到穩定長效的德谷胰島素出現，其與門冬胰島素組合後仍可獨立穩定存在，并各自發揮作用互不影響。2013年，德谷門冬雙胰島素首先被EMA獲批上市，成為首個上市的雙胰島素類似物制劑。該制劑有與預混胰島素制劑根本不同的制劑特點及藥代、藥效特點。
02
活性成分與性狀特點：
預混胰島素由單一活性成分組成，即隻有一種胰島素的活性成分，可以是重組人胰島素R或速效胰島素類似物（賴脯或門冬胰島素）。以門冬胰島素30為例，30%的門冬胰島素進入皮下迅速釋放入血，發揮速效胰島素作用；70%與精蛋白結合的門冬胰島素在皮下緩慢解離，實現長效作用。性狀呈白色或類白色混懸液，注射前需充分混勻。
德谷門冬雙胰島素由兩種胰島素的活性成分：70%德谷胰島素和30%門冬胰島素組成。在制劑中，德谷胰島素呈T3R3構象以雙六聚體結構存在，門冬胰島素呈R6構象以單六聚體結構存在，兩者各自獨立；注射至皮下，門冬胰島素迅速解離成單體，而德谷胰島素形成多六聚體長鍊緩慢解離，兩者互不影響。性狀方面，德谷門冬雙胰島素呈無色液體，無渾濁，注射時無需混勻。
03
藥效學作用特點：
因預混胰島素和雙胰島素的成分不同，兩者的藥效學曲線也存在明顯差異。對1型糖尿病患者進行的正常血糖葡萄糖鉗夾試驗顯示：相同劑量的德谷門冬雙胰島素較預混胰島素顯示出更理想的藥效學特征，德谷門冬雙胰島素可以彌補預混胰島素不能完全覆蓋24小時血糖控制以及長效與短效成分相互作用産生“肩效應” 等不足。
雙胰島素的臨床應用場景與循證證據
最新發布的2020年版《中國2型糖尿病防治指南》推薦雙胰島素可以作為2型糖尿病患者胰島素起始治療方案選擇之一，與基礎胰島素、預混胰島素并列。
新指南對雙胰島素治療方案的認可建立在大量循證醫學證據的基礎上。德谷門冬雙胰島素開展了豐富的RCT研究以驗證其在臨床應用中的療效和安全性。
總體而言：在口服降糖藥物控制不佳的T2DM患者中起始德谷門冬雙胰島素治療，以Onishi和START TWICE DAILY兩項研究為例，無論起始每日注射1次還是2次德谷門冬雙胰島素，都能夠有效兼顧FPG和PPG，顯著降低HbA1c，同時不增加或顯著降低确證性低血糖和夜間确證性低血糖風險。
對于既往已經使用胰島素治療但血糖控制不佳的T2DM患者，轉為德谷門冬雙胰島素治療：與基礎聯合1~3次餐時胰島素方案相比，德谷門冬雙胰島素的注射次數更少，血糖控制相似且低血糖風險顯著降低；與每日2次預混胰島素方案相比，德谷門冬雙胰島素每日2次注射無需預先混勻，且能有效控制血糖，尤其能更好地控制空腹血糖，并且顯著降低低血糖風險。
參考文獻
（上下滑動可查看）
1.I Jonassen, et al. Design of the Novel Protraction Mechanism of Insulin Degludec, an Ultra-long-Acting Basal Insulin. Pharm Res. 2012;29:2104–2114.
2.Sarah J Glastras, et al. The Clinical Role of Insulin Degludec/Insulin Aspart in Type 2 Diabetes: An Empirical Perspective from Experience in Australia, J Clin Med, 2020 Apr 11;9(4):1091.
3.中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2020年版）.中華糖尿病雜志.2021;13(4):317-411.
4.Y Onishi, et al. Superior glycaemic control with once-daily insulin degludec/insulin aspart versus insulin glargine in Japanese adults with type 2 diabetes inadequately controlled with oral drugs: a randomized, controlled phase 3 trial. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2013;15:826–832.
5.E Franek, M Haluzík, et al. Twice-daily insulin degludec/insulin aspart provides superior fasting plasma glucose control and a reduced rate of hypoglycaemia compared with biphasic insulin aspart 30 in insulin-na?ve adults with Type 2 diabetes. Diabetes Med, 2016;33(4):497-505.
6.A Philis-Tsimikas, et al. Similar glycaemic control with less nocturnal hypoglycaemia in a 38-week trial comparing the IDegAsp co-formulation with insulin glargine U100 and insulin aspart in basal insulin-treated subjects with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Research and Clinical Practice.2019;147:157-165.
7.Yang WY, et al. Efficacy and safety of insulin degludec/insulin aspart versus biphasic insulin aspart 30 inChinese adults with type 2 diabetes: A phase III, open-label, 2:1 randomized, treat-to target trial. Diabetes Obes Metab. 2019;21(7):1652-1660.
8.Gregory R Fulcher, Jens Sandahl Christiansen, Comparison of insulin degludec/insulin aspart and biphasic insulin aspart 30 in uncontrolled, insulin-treated type 2 diabetes: a phase 3a, randomized, treat-to-target trial, Diabetes Care, 2014;37(8):2084-90.
（來源：《國際糖尿病》編輯部）
最新文章
-
“豫西中醫界之泰鬥喬保均”治療疑難病60年經驗賞析
9小時前 -
回憶、健忘和灑脫
9小時前 -
弘一法師：“真的不忍心告訴你，這個世界隻是一個夢。你一輩子執
9小時前 -
心理學，準的讓你驚叫
9小時前 -
人生，成大器者有四識，知識、見識、膽識、遠識
10小時前 -
俞和：被遺忘的書法家，以古為師，創新在手！
10小時前 -
2024屆新高考II卷語文真題答案及解析
10小時前 -
生前隻是小人物，死後震驚史學界
10小時前
熱門文章
-
每日一誦傷寒論第241條
1周前 -
老張老李侃門球之140篇
2天前 -
這個穴位可以治療多種胃痛腹痛，還可以減肥
5天前 -
診餘雜記（師傳經驗）
4天前 -
為什麼五點鐘要起床答案讓人吃驚！（現在知道還不晚）
1周前 -
治療坐骨神經痛藥酒５方
1周前 -
美麗中國-2870：中國最大的内陸河，塔裡木河
2天前 -
二十四山開門放水作竈真訣開門放水作竈直訣——子山
2天前
有話要說...