重磅首發｜清北、中科院等二十餘高等學府聯合構畫“衰老全景圖”，全方位深度狙擊衰老

聯合國（UN）曾預測，到2050年，全球超過65歲的人口将占總人數的六分之一，老齡化已然成為無法避免的趨勢。然而，随醫療技術的進步，我們的平均壽命雖然得到顯著增加，但“健康壽命”并沒有跟上延壽的步伐，衰老及其伴随的衆多慢性疾病仍是目前難以解決的人體負擔和醫療挑戰。

如何減緩衰老進程、促進“健康老齡化”（将機體健康功能維持到老年）成為了亟待解決的社會難題。

近日，《中國科學：生命科學》英文版（SCIENCE CHINA Life Sciences）在線發表了由中國科學院動物研究所劉光慧和北京大學韓敬東統籌，中國科學院動物研究所宋默識、杭州師範大學劉俊平、武漢大學劉勇、四川大學肖智雄、南昌大學田小利、上海生物化學與細胞生物學研究所鄒衛國、中國科學技術大學劉強、中國科學院昆明動物研究所孔慶鵬、同濟大學毛志勇、中國科學院上海營養與健康研究所孫宇、上海交通大學醫學院葉靜、廣州國際生物島實驗室胡蘋、清華大學王戈林、中國科學院遺傳與發育生物學研究所田烨、中國科學院上海營養與健康研究所肖意傳、清華大學王建偉、中國科學院動物研究所曲靜、北京大學謝正偉、中國科學院北京基因組研究所張維绮、中國科學院微生物研究所王軍、中國科學院上海營養與健康研究所張亮、中國科學院北京基因組研究所任捷、中國科學技術大學宋曉元、首都醫科大學宣武醫院王思、北京幹細胞與再生醫學研究院馬帥等53位科研人員聯合撰寫的衰老全景綜述——“The landscape of aging”。

該綜述參考了逾千篇衰老領域研究文獻，以超5萬字、20張插圖和5張表格的篇幅，從衰老機制、器官衰老特征和衰老幹預三個方面系統總結了衰老領域的經典理論和近年來衰老研究取得的重要進展，是目前國際上最為詳盡的衰老研究綜述之一。

圖：衰老全景圖。這張圖從細胞(底部)、組織、器官和系統(中間)、機體(頂部)各個層面描繪了衰老的全景。以及輔助衰老研究的新技術(左側)和幹預和恢複策略(右側)

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此外，為慶祝國内衰老自主研究成果湧現，編輯部奮戰中秋，日夜兼程，對綜述進行了全文翻譯（圖片、表格均已漢化，全文共13萬字，260餘頁文檔，遠超微信推文字數限制），願無償分享，領取方式詳見文末。

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一直以來，細胞衰老被認為是衰老的主要原因，也是聯系衰老與諸多老齡化疾病之間的橋梁，然而細胞衰老和衰老的關系一直未得到明晰，因此，在本節中，派派将為大家一一揭示細胞衰老的分子機制。

No.1

幹細胞衰老

什麼是幹細胞衰老

幹細胞作為維持體内穩态和可塑性的萬能細胞，可以在體内終生存在，然而随年齡的增長，幹細胞容易受到核DNA和線粒體DNA損傷、表觀遺傳變化、細胞周期改變、氧化應激和線粒體功能障礙、蛋白質穩态破壞、信号通路改變、外部和系統性變化、自噬和代謝失調的多方影響，并積累損傷，最終導緻衰老或功能衰退，因此幹細胞衰老也被認為是機體衰老的重要表現之一[1,2]。

幹細胞衰老機制

一方面，人體中每個幹細胞在其整個生命周期中，都會經曆數十萬次來自内源性代謝副産物（如ROS和炎症）和外源性物質（如環境中的輻射和化學物質）的毒性損害，而這些物質會進一步破壞DNA結構和功能[3]。另一方面，随年齡的增長，幹細胞中DNA修複能力（如核苷酸切除修複（NER）在内的修複途徑）逐漸下降，基因組損傷積累會損害正常幹細胞的功能，破壞組織穩态[4]。

并且，長壽相關的SIRT3和SIRT7蛋白也易随幹細胞衰老而減少，導緻核膜蛋白和異染色質相關蛋白的複合物的形成受損，而脂蛋白顆粒的載脂蛋白(APOE)又在衰老的幹細胞中積累，并作為異染色質的去穩定劑而發揮作用，進一步驅動細胞衰老[5]。異染色質穩定性的變化，也會改變機體在表觀遺傳修飾方面的表達。

在細胞水平上，幹細胞功能會因年齡增長而發生慢性炎症而受損，并表現出一系列衰老标志物，包括衰老相關的β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)活性升高、Rb-p16和p53-p21通路上調、持續性DNA損傷以及生長因子、蛋白酶和細胞因子分泌[6]。

在代謝水平上，衰老會使幹細胞的自噬功能受損，導緻蛋白質穩态的喪失，從而促進線粒體質量和活性下降，線粒體的功能障礙反過來繼續誘導幹細胞中發生蛋白質聚集，造成代謝失調[7]。

圖:導緻再生能力受損的幹細胞衰老機制

No.2

衰老細胞與SASP

什麼是SASP

衰老(senescence)是細胞的一種歸宿，其特征是生長潛力的喪失和表型改變，還會分泌由多種細胞因子、趨化因子、生物活性脂質、損傷相關分子模式（DAMP，也稱警報素）共同組成的衰老相關分泌表型（SASP）。

在局部微環境中，SASP會非自主地作用于細胞，以改變相鄰細胞的生物學行為，造成負面影響[8]。然而，衰老細胞分泌的特異性SASP因子還可以參與組織修複、創面愈合和再生過程，因此在二元論與拮抗多效性進化理論中，SASP還可被看做衰老程序中的有益功能[9]。

SASP在衰老細胞中的調控機制

衰老細胞可以在轉錄、mRNA穩定性、翻譯和細胞外分泌等多個水平上調節SASP的表達[10]。在細胞質和核因子的調節過程中，轉錄因子GATA4在衰老細胞中積累并誘導上調IL1α和TRAF3IP2（編碼E3的泛素連接酶），而細胞膜又與促炎蛋白白細胞介素1α(IL-1α)相結合，它們共同激活炎症相關NF-κB信号并放大SASP表達[11]。

此外，衰老細胞還可以通過先天免疫感應機制來觸發SASP。釋放到細胞質中的大量DNA片段通過募集平衡免疫反應的cGAS酶，通過cGAS-STING通路招募IRF3進行磷酸化[12]。磷酸化的IRF3二聚體進入細胞核，激活NF-κB信号通路從而産生I型IFNs，并啟動其他免疫調節基因的轉錄，從而促進SASP的表達[13]。

圖：衰老細胞的分子特征

No.3

線粒體衰老

什麼是線粒體

線粒體作為細胞的“發電站”，可産生大量的三磷酸腺苷(ATP)應用于機體産能過程，其還可作為生物能量和生物合成等各種生物事件的信号樞紐，在大分子的生物合成、細胞凋亡、先天免疫反應和對壓力的适應中發揮重要作用[14]。

線粒體衰老的機制

衰老細胞中的線粒體，往往會出現生物合成減少、形态網絡改變、氧化磷酸化(OXPHOS)活性效率降低、mtDNA突變積累和ROS增加等生物反應[15]。并且受到損傷的線粒體又會通過改變分解和合成代謝反應的速率，從而導緻ATP、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、α-酮戊二酸(α-KG)和ROS等代謝物發生含量變化，誘導細胞進一步衰老[16]。

• ROS信号：線粒體進行呼吸作用産生并累積的ROS，會引起機體的氧化損傷和細胞衰老[17]。

• 線粒體未折疊蛋白反應(UPR mt）：普遍認為UPR mt是一種線粒體與細胞核間的信号通路，在衰老過程中，染色質重塑和轉錄因子ATFS-1會誘導DNA編碼的線粒體熱休克蛋白和蛋白酶等基因群轉錄活化程序的應激反應，重建線粒體蛋白質穩态[18]。

• 自噬：線粒體自噬是其控制質量的一種途徑，線粒體在自噬調節劑PINK1和PARKIN缺失時，會引發線粒體自噬缺陷和各種病理性後果，線粒體自噬缺陷在目前被認為是衰老的潛在驅動力[19]。

圖：線粒體功能和衰老

No.4

代謝和内質網應激（營養感知）

營養感知途徑誘導衰老

在衰老過程中，mTOR、AMPK和Sirtuins等營養傳感機制，和胰島素/IGF途徑激素信号途徑，以及内質網未折疊蛋白反應(UPR)等應激反應途徑之間，發生持續的生理相互作用，多種内源性代謝物和分泌蛋白通過信号傳導，破壞機體的代謝穩态，誘導衰老[20]。

誘導衰老的機制

• 營養傳感機制：AMP活化蛋白激酶(AMPK)可被不同衰老幹預下的細胞内AMP/ADP的變化所激活，有研究表明可通過維持線粒體穩态促進長壽，然而由于不同器官中AMPK蛋白複合物具有異質性，因此哺乳動物的AMPK活化與衰老之間的關系仍待确認[21]。

  而雷帕黴素靶蛋白(mTOR)可通過多種下遊效應器（包括Akt、IRS和4EBP）調節胰島素/IGF通路，對自噬和脂質代謝發揮關鍵調節作用[22]。

  此外，還有Sirtuins（SIRT1-7，一類NAD+依賴性脫乙酰酶）可以使胰島素/IGF信号傳導的主要成分（IRS、Akt和FoxO以及AMPK）去乙酰化，從而對線粒體活性和代謝穩态發揮不同的調節作用[23]。

• 激素信号網絡：胰島素/IGF通路可以通過體内多種胰島素樣肽(ILP)，觸發PI3K/Akt軸的激活來抑制代謝器官中FoxO蛋白的轉錄活性，從而協調全身的能量吸收和合成代謝能力。此外，胰島素/IGF信号還可以參與調節自噬、DNA修複、蛋白水解、蛋白質翻譯、線粒體穩态和抗逆性的基因表達程序[24]。

• 應激反應途徑：當細胞受到内源性或外源性應激時，UPRER信号無法通過增加伴侶蛋白折疊、調控蛋白質翻譯和增強相關蛋白酶體降解(ERAD)來維持細胞穩态，導緻蛋白質錯誤折疊或發生異常積累，從而誘導細胞衰老[25]。

圖：衰老和長壽代謝控制中的營養感知和内質網應激反應

No.5

表觀遺傳學

什麼是表觀遺傳學定義的衰老

表觀遺傳學所定義的衰老是“在不改變主要DNA序列的條件下，基因表達的可遺傳和可逆變化，其中包括DNA甲基化、染色質重塑、組蛋白修飾、組蛋白變體和非編碼RNA調控[26]。

表觀遺傳學涉及機制

• DNA甲基化：DNA甲基化是由DNA甲基轉移酶(DNMT)進行的動态過程，并且在最近被公認為生物年齡的生物标志物。其中基于CpG位點的甲基化水平去估算生理年齡和細胞衰老程度的方式，被稱為“表觀遺傳時鐘”，有助于測量表觀遺傳漂移對人類組織和細胞類型衰老的累積影響[27]。

• 組蛋白變化：組蛋白乙酰化在調節衰老和促進長壽方面已被發現具有進化保守作用。例如，幹細胞靜止和自我更新所必需的組蛋白乙酰轉移酶KAT7，被鑒定為細胞衰老的驅動因子和幹預靶标；還有Sirtuins長壽蛋白，被發現參與多種信号通路（mTOR、NF-κB、FOXO和AMPK信号通路）從而調節各種物種細胞的衰老[28]。

• 染色質重塑：在衰老細胞中，異染色質因易受到抑制，而表現出結構性組蛋白修飾（H3K9me3和H4K20me3）喪失和染色質可及性增加，染色質松弛的狀态促進發育受限基因的洩漏表達，并觸發IFN-I反應和炎症，進一步誘導衰老。

圖：衰老表觀基因組示意圖

No.6

端粒

為何可作為衰老标識

在衰老的過程中，由于細胞的末端DNA無法通過常規方法進行複制，導緻端粒DNA經曆一次次的細胞分裂過程而逐漸縮短，最終導緻複制性衰老。也正是因為端粒一直處于不斷縮短的動态發育過程中，因此它也被認為是衰老的驅動力[29]。

端粒和衰老間的作用機制

不健康的生活方式、壓力、環境變化和感染等情況的出現，均會導緻端粒縮短或結構受損，從而引發DNA損傷、氧化應激、基因表達改變、基因組不穩定性和細胞衰老等後果，并且當含有受損端粒的細胞在體内堆積時，又易導緻激素失衡、炎症、免疫缺陷、代謝紊亂和加速衰老等問題[30]。

• Shelterin蛋白複合物：Shelterin蛋白複合物作為與端粒DNA結合的多亞基蛋白質複合物，具有多重功能，對抗非程序性細胞衰老，例如可促進端粒複制并協調端粒酶募集，延緩端粒縮短[31]。然而當Shelterin蛋白複合物發生功能障礙時，則會導緻端粒和異染色質損傷，進而誘導細胞衰老甚至凋亡[32]。

• 端粒縮短與損傷：端粒被稱為特别難以複制的區域（也被稱為HTR位點），在受到複制應激時會産生染色體不穩定性，不過它們進化出了特定的機制免受脆性提高的影響，然而未受到保護的端粒還是會因縮短導緻基因組喪失原本的完整性，這些過程觸發細胞周期停滞、衰老、細胞凋亡等細胞過程[33]。

• 氧化應激：目前，新興觀點認為端粒功能障礙和氧化應激是直接耦合的現象，因為：（i）氧化應激直接導緻端粒縮短[34]；(ii)端粒DNA上大量存在的8-oxoG（8-氧代鳥嘌呤，由鳥嘌呤氧化形成）很容易發生氧化效應，從而抑制端粒保護因子和端粒酶之間的結合，導緻DNA斷裂和端粒受損[35]；(iii)端粒功能障礙會激活p53信号通路，而p53信号通路會反過來結合并抑制PPARG共激活因子1α(PPARGC1A)和PPARGC1B啟動子，誘導線粒體功能障礙[36]。

圖：通過發育程序衰老的端粒生物學

No.7

基因組穩定性

基因組不穩定

随年齡的增加，基因組穩定性的保護機制逐漸遭到破壞，發生DNA損傷、反轉錄轉座子激活、端粒磨損和複制應激等基因組不穩定現象，從而加速衰老過程[37]。

基因組不穩定機制

• DNA損傷：衰老引起DNA修複相關調節因子或蛋白（如ATM、XRCC1和SIRT6）的表達減少，受損DNA的修複效率下降，随年齡的增加，逐漸累積的受損DNA會進一步激活DDR（DNA損傷應答）和p53信号通路的傳導，最終誘導細胞衰老和凋亡[38,39]。

• 逆轉錄轉座子激活：人體中大約有45%的基因組都是由轉座因子組成，研究發現，逆轉錄轉座子可能通過多種機制導緻年齡相關性疾病的産生。（i）轉座事件可能會導緻基因突變，進一步從遺傳學上影響附近基因的表達；（ii）LINE-1（最活躍的逆轉錄轉座子）的插入會破壞基因組穩定性，在表觀遺傳上影響基因表達，并可激活炎症反應；（iii）LINE-1的激活也與體細胞嵌合體有關，并進一步影響神經生物學過程[40]。

圖：基因組穩定性和衰老的調節

通過第一章的學習，我們已經了解到，衰老與機體細胞穩态和功能的下降有關。因此在本章中，文章将進一步為我們講述，随年齡增長，身體中多個組織/器官會發生怎樣的特異性衰老，并探讨它們的衰老機制和有效幹預措施。

No.1

血管

血管老化

循環系統可為身體中所有細胞輸送氧氣和營養物質，并帶走組織器官中的二氧化碳和廢物，對于維持内環境穩态至關重要。但伴随着年齡的增加，血管也開始呈現出形态、功能和分子标記方面的老化現象[41]。

在形态上，老化血管中的轉化細胞（失去正常細胞特點）開始無限增殖，血管中彈性蛋白的斷裂和膠原蛋白的沉積，使血管内膜層增厚，導緻血管腔被擴大[37]。在功能上，老化血管的硬度會增加，收縮壓升高，血管對内外源刺激的反應也逐漸下降[42]。在分子标識方面，老化血管上觀察到端粒磨損、其他衰老标志物（如p53、p21、p16、ROS）和SASP相關基因的異常表達等現象[41]。

幹預措施

• 經多年研究和臨床驗證，學界發現煙酰胺單核苷酸（NMN）、NR、二甲雙胍、白藜蘆醇和亞精胺等諸多小分子化合物，可有效預防與年齡相關的血管疾病[43]。

• 另有研究人員在血液置換研究中，将年輕血液中的血源性因子輸送至老年血液，發現老化血管的退化表型得到有效逆轉[44]。

• 目前，senolytics和幹細胞療法也被證明可延緩血管老化并治療年齡相關的血管疾病[45]。

• 加強體力活動和進行熱量限制同樣有助于延緩血管老化[46]。

圖：血管衰老和幹預

No.2

大腦細胞的特異性老化

大腦的功能在衰老過程中會體現出學習和記憶力的下降，而腦細胞，包括神經元細胞和星形膠質細胞等非神經元細胞，也在衰老過程中表現出各自獨特的衰老特征[47]。

• 神經元老化：神經元是有絲分裂後期的細胞，必須依賴除增殖停滞以外的其他基礎才能被誘導衰老。其衰老特征則表現為磷酸化p38/MAPK(p-p38)、γH2AX表達升高，SA-β-Gal活性增加，以及脂褐質積累[48]。

• 星形膠質細胞老化：星形膠質細胞上的主要成分，也是反應性星形膠質細胞的标志——膠質纖維酸性蛋白(GFAP)，其表達會随着年齡的增長而增加，從而使星形膠質細胞出現增生現象[49]。研究發現，在衰老過程中，星形膠質細胞的表型變化會使其從靜止狀态過渡到活躍狀态，引發記憶功能受損；而星形膠質細胞衰老引起的代謝變化也會引發神經元代謝紊亂。

• 小膠質細胞老化：小膠質細胞作為大腦中的常駐免疫細胞，衰老大腦中的小膠質細胞表現出炎症特征增加，包括促炎細胞因子，如TNFα、IL-1β和IL-6[50]。此外，随着年齡的增長，小膠質細胞的形态會發生去枝化或變為球狀，也會加速大腦衰老進程。

圖：大腦中不同細胞類型的衰老特征

No.3

肺部

人體的肺部功能從35歲開始逐漸下降，并出現氣體交換受損、粘液纖毛清除力降低和免疫能力下降等肺部功能障礙[51]。其中，肺泡上皮細胞（尤其是I型肺泡上皮細胞(AEC1)和II型肺泡上皮細胞（AEC2）都容易受到與衰老相關的可持續性影響，使它們的數量減少，且間質沉積增加。目前已有研究表明，随年齡的增加，AEC1的增殖與凋亡比率會随之變化，并且AEC2的再生、自我更新和分化能力會逐漸下降[52]。

同時，協調肺部免疫反應的肺泡巨噬細胞(AMs)和間質巨噬細胞(IM)，也随着年齡的增長，表現出吞噬和清除能力下降、幹擾素(IFN)受到頑固性激活等免疫降低迹象，并且肺部免疫細胞出現炎細胞浸潤，從而誘導衰老[53]。

當然，還有更多的機制研究表明，端粒縮短、DNA損傷應答（DDR）、表觀遺傳改變、氧化應激反應和線粒體功能障礙所引起的幹細胞衰竭，也是導緻肺部細胞衰老的一大誘因[54]。

圖：肺衰老的細胞表型

No.4

心髒

心髒老化

首先，心髒中占總重一半以上并維持收縮和舒張功能的心肌細胞，其數量會随年齡的增加而逐漸減少，與此同時，成纖維細胞的不斷增殖又導緻膠原蛋白沉澱的累積，大大促進了心髒纖維化和心髒功能障礙[55]。

此外，心髒衰老還涉及多種分子機制。其中最核心的原因就是蛋白質穩态失衡，随時間的增加，錯誤折疊蛋白逐漸增多、積累，導緻伴侶蛋白、蛋白酶體、核糖體和線粒體蛋白的表達降低，和氧化應激相關蛋白的上調[56]。此時，大量産生的ROS開始伺機而動，打破線粒體融合和裂變的平衡，進一步破壞線粒體穩态，使心髒線粒體功能障礙和氧化損傷的風險增加[57]。

終生積累的遺傳損傷會成為心髒衰老的導火索。除端粒縮短和端粒功能障礙已被證實會影響心髒的正常生理功能外，表觀遺傳改變也被發現會破壞心髒的氧化應激、血管生成和細胞代謝相關的轉錄程序，誘發炎症，從而促進心髒衰老[58]。

幹預措施

目前，靶向線粒體功能障礙的抗氧化肽，已被證明可有效改善高血壓性心肌病，而在動物模型中，熱量限制也被發現對緩解心髒衰老和改善纖維化程度有顯著療效[59]。此外，還有小分子化合物、靶向抗衰老藥物、幹細胞療法、不同形式的運動等多種心髒抗衰幹預方法也正被應于臨床。

表：/中列舉出的與年齡相關的心髒病的臨床實驗數據

No.5

骨骼

骨骼衰老

骨骼結構會随着年齡的增長而退化，作為衰老過程的一個普遍特征，骨骼中膠原蛋白間的交聯就會在衰老過程中發生變化，或者因晚期糖基化終産物的積累而受損。然而對于骨骼來說，發生在其上最常見的衰老相關的衰退性疾病，還當屬骨質疏松症[84]。

在細胞層面，在絕經後骨質疏松症模型中發現，破骨細胞分泌的semaphin4D特異性抗體(SEMA4D)會介導破骨細胞與成骨細胞之間的交流，從而有效刺激成骨細胞的骨形成。并且，衰老過程會引起人體骨骼幹細胞中去乙酰化酶1(SIRT1)表達的缺失，降低骨骼幹細胞的分化潛能；此外，機體内已被老化的免疫細胞也會分泌促進炎症的大鈣素(GCA)，使骨骼細胞受到炎症浸潤而變性，大大增加骨骼細胞維持青春的難度[85]。

在基因層面，當DNA甲基化或組蛋白乙酰化和甲基化的改變時，例如H3K9me和H3K27me3的缺失，可誘導導緻衰老過程的表觀遺傳變化[86]。

幹預措施

長期以來，雙膦酸鹽和地諾塞麥這類可降低骨骼吸收、抑制破骨細胞活性的藥物，被廣泛應用于骨質疏松症的治療，但它們同時具有骨形成減少和骨脆性增加的副作用。

目前，幹細胞療法已作為治療骨質疏松症的有效方法。然而骨骼治療過程中仍會存在炎症性衰老，影響幹細胞活性。因此學界嘗試在骨科手術之前選擇性服用如非甾體類的抗炎藥(NSAID)，以提高幹細胞數量，并已在阻斷骨細胞衰老、提高骨細胞合成代謝和提高幹細胞數量等方面初見成效[87]。

當然，學界特别建議絕經後的女性和老年男性要注重日常運動[88]，可以在提高骨骼強度的同時減少脂肪量。

圖：導緻骨衰老的細胞機制示意圖

No.6

骨骼肌

骨骼肌是由單核細胞和多核細胞（肌纖維）共同組成的細胞群，而骨骼肌細胞的衰老會引發肌肉質量和功能下降，并導緻機體運動、呼吸、視力、熱平衡、代謝穩态和免疫調節的失調[89]。

從細胞層面來看。随着年齡的增長，身為多核細胞的肌纖維的大小和收縮能力會随之下降，導緻肌肉質量和功能的整體缺失。衰老的肌纖維中出現的代謝失衡（合成代謝減少和分解代謝增加）現象，導緻肌原纖維蛋白被降解，進而會加重骨骼肌衰老[90]。

而單核細胞中，具有高度分化能力的肌肉幹細胞（MuSCs），其上的衰老相關p38、MAPK信号通路被激活後，細胞周期抑制劑p16（INK4）也得到提高，導緻MuSCs發生不對稱分裂和自我更新受損，最終使骨骼肌的再生能力急劇下降[91]。

從基因層面來看。據統計，人體的MuSCs每年都會有13個基因組發生突變，随年齡的增長，不斷累積的DNA突變導緻DNA損傷效應，這時，DNA甲基化開始調節肌源基因的表達，抑制性染色質修飾基因H3K27me3在MuSCs中逐漸增加，MuSCs中的部分重要功能基因被抑制，最終使MuSCs出現功能障礙[92]。

而除了内源性變化引發骨骼肌細胞衰老外，其他微環境因子如NF-κB、IL-33和CCL-2水平的變化也會導緻MuSCs的增殖和分化缺陷，導緻衰老過程中肌肉損傷後的再生能力下降[93]。

圖：骨骼肌衰老的主要機制

No.7

皮膚

皮膚作為人體最外層、最直觀的器官，承擔着保護、溫度調節、感覺、免疫、社交等多種重要功能[45]。在組織學水平上，它的老化被分為以下形式：

• 真皮老化：皮膚中累積的活性氧可以刺激基質金屬蛋白酶(MMPs)的表達，從而降解在皮膚彈性中起重要作用的膠原蛋白和彈性蛋白，使皮膚出現皺紋、松弛和下垂現象[94]。

• 表皮老化：目前，已在衰老的表皮細胞中發現了被激活的炎症基因，然而引發表皮衰老的機制仍未得到充分證實，因此有待繼續研究[95]。

• 毛囊老化：研究發現，DNA損傷可導緻衰老的毛囊細胞中的COL17A1蛋白被水解，導緻頭發的生長速度下降并開始脫落[96]。并且在衰老過程中，黑色素細胞也因受到内源和外源性損傷使頭發變白[97]

圖：皮膚衰老特征和機制的示意圖

No.8

生殖系統

生殖系統衰老

生殖系統可以通過維持機體内分泌的穩态，保證健康後代的孕育并協調生理功能。對于女性來說，生殖系統的衰老往往出現在更年期，會表現在内分泌失調和代謝疾病風險的提高方面[98]。而男性的生殖衰老，則體現在随年齡的增長而逐漸下降的生育能力上[99]。

• 女性生殖衰老：女性的生殖系統主要包括卵巢、輸卵管、子宮和陰道，其中，卵巢衰老被認為是導緻女性生殖衰老的最關鍵因素。卵巢中數量有限的卵母細胞，其上的染色體凝聚力會随着年齡的增長而發生自然退化，導緻紡錘體在減數分裂期間出現并附着大量錯誤的動粒-微管(K-MT)，從而發生染色體錯誤分離、染色單體過早分離和非整倍體頻率提高等現象，生殖能力随之退化[100]。

  此外，子宮在長期、周期性地暴露于雌激素環境中時，慢性膠原的逐漸沉積也會引發子宮擴張和子宮纖維化等老化現象[101]。

• 男性生殖衰老：男性生殖系統的主要器官包括睾丸、附睾、輸精管、前列腺和精囊，然而與女性不同的是，男性的生殖系統隻會随年齡的增長出現輕、中度的衰老迹象[102]。其中就包括睾丸功能障礙（管徑變窄、生精上皮變薄、基底膜增厚、馬賽克樣病變和纖維化增加）所引發的精子數量和質量的下降，以及精子中出現DNA損傷及片段化、突變和非整倍體增加等遺傳質量降低的情況[102]。

表：兩性生殖系統衰老的潛在機制

幹預措施

• 女性：迄今為止，還沒有任何一款技術得到逆轉女性生殖衰老的臨床認證。然而，達沙替尼和槲皮素等抗衰老藥物已被發現可以有效去除卵巢中大量存在的ROS，并增強子宮的抗纖維化能力，因此，senotherapy也被認為是目前最有前途的幹預措施[113]。此外，褪黑素也得到了增加生殖細胞端粒長度并減輕炎症的實驗證實，還有線粒體替代療法、核基因組轉移和自體種系線粒體能量轉移（AUGMENT）等技術已在進行臨床安全性的評估[114]。

• 男性：多項研究表明，常見的口服抗氧化劑（如維生素 C、維生素 E、維生素 D、硒、葉酸、鋅和肉堿）均可有效改善精子質量，褪黑素也可促進睾丸間質細胞的生長、增殖和能量代謝，從而提高精子濃度[115]。此外，還有槲皮素或白藜蘆醇等抗衰補劑和藥物，被發現可降低睾丸脂質過氧化程度并增加抗氧化酶活性。當然，除了這些藥物治療方法外，睾酮替代療法也是一種常見的臨床幹預措施[116]。

No.9

腸道和微生物菌群

腸道的衰老過程，往往會伴随腸道菌群失調和腸道功能紊亂，而老化的腸道會體現出腸上皮幹細胞（IESCs）過度增殖和功能障礙。而腸道衰老的另一個方面則是腸道屏障受損，其特征包含腸道通透性增加、結腸粘液層變薄和慢性炎症水平升高等特征[117]。

IESCs是位于腸隐窩處底部的多能細胞，調控着上皮細胞的更新和維持腸道穩态，研究發現，衰老果蠅腸道中存在IESCs的增殖升高和錯誤分化，以及ROS和ROS相關通路(如c-JunN-末端激酶(JNK)信号通路)的過度表達，這可能會破壞腸道穩态[118]。

此外，随年齡的變化，老化腸道内的微生物菌群也易發生失調，刺激腸道出現代謝紊亂，并提高患其他慢性疾病的風險[119]。

圖：衰老的腸道和微生物群

No.10

免疫

衰老往往會伴随諸多老齡化疾病的出現，其原因就在于炎性的累積降低了機體對外來抗原和有害細胞的抵抗力，從而增加了患衰老相關疾病的風險，因此，這種随年齡的增加而引發的免疫功能障礙，被定義為生理性免疫衰老（PHIS）[120]。此外，還有一種通過病理性微環境誘導免疫細胞表現出同PHIS相似的衰老表型的途徑，被稱為病理性免疫衰老（PAIS）[121]。

PHIS的典型特征，表現為血液和組織中促炎标志物以及其他内源性損傷産物（如ATP、尿酸或循環DNA）水平的提高（俗稱“炎症”）。炎症會促進細胞分泌IL-1、TNF、IL-6、IL-8、IL-13、IL-18、IFNα、IFNβ和TGF-β等一系列SASP，而SASP又可營造病理性微環境，導緻免疫細胞群出現PAIS，從而促進疾病和衰老進展[120]。

圖：免疫衰老的誘因、特征和後果

No.11

造血幹細胞

造血幹細胞（HSC）的衰老，主要由複制應激和DNA損傷、有毒副産物（如ROS）的積累、表觀遺傳修飾、微環境炎症等生物過程間的相互作用所導緻[121]。

• 複制應激：HSC在衰老過程中由于受到内源性和外源性的壓力，導緻DNA出現一定程度的損傷，與年輕的HSC相比，衰老HSC具有相同的DNA修複能力，但功能潛力卻得到減弱，這表明衰老HSC的功能下降主要是因為複制應激引起，而非DNA損傷[122]。

• ROS累積：在衰老過程中，造血幹細胞線粒體呼吸作用的降低，導緻了ROS的顯著增加，而增多的ROS不僅會造成DNA的氧化損傷，還會降低蛋白質合成和相關信号的傳導，從而發生線粒體功能障礙，加速造血幹細胞的衰老[123]。

• 表觀遺傳修飾：衰老HSC中H4K16ac的變化往往與核體積增加、核内陷減少和11号染色體的分布相關，而異染色質的紊亂增加了染色質的可及性和基因表達洩漏，從而破壞衰老HSC的分化潛能和再生能力[124]。

• 炎症：與年齡相關的炎症增加是促進造血幹細胞衰老的主要驅動力之一，而且衰老還伴随着多種促炎細胞因子(如TNF-α和IL-1β)的系統性水平升高，這也被稱為慢性炎性衰老。越來越多的研究表明，炎症信号還可調節HSC增殖、分化、自我更新能力和衰老相關疾病[125]。

圖：HSC衰老的标志

了解衰老，除了能更好地打破我們對“衰”和“老”的未知恐懼，并以科學性、系統性的思想對待衰老外，還能有力地推進衰老幹預研究的進行。衰老研究的目标之一，就是能夠實現對各種與年齡相關疾病的預防或幹預，并延長健康壽命。

因此，本文也為我們總結了極具臨床應用潛力的抗衰幹預手段，例如使用基因療法改變與衰老相關的基因、清除衰老細胞、人工智能（AI）預測。除此之外，本文還對可預測衰老的新技術領域進行了展望。

No.1

基因療法

過去二十年間，基因編輯技術已能實現在基因組特定位置添加、删除或改變核苷酸序列；如今，它的應用拓展到了“延長壽命或健康期” [126]：

表：衰老幹預的基因治療方法

目前，基因療法在靶向遞送策略仍然是一個重大挑戰，因此也在一定程度上限制了基因療法的實際應用[52]。本文認為，雖然取得了許多有力的數據支撐，但将基因療法運用于臨床實踐仍有很長的路要走。

No.2

抗衰藥物

随着衰老研究的不斷深入，許多小分子在延緩衰老的同時也加深了人們對衰老過程和機制的認識。然而，衰老是一個由多因素共同作用的複雜過程。目前，被學界廣泛接受的衰老幹預方向包括NAD+、VEGF、AMPK、衰老細胞、炎症、FOXO家族、胰島素/IGF-1信号通路、PI3K-AKT信号通路、p16、p21等。下表列舉了當前主要的衰老幹預分子及其主要靶點：

表：抗衰藥物和補劑

No.3

人工智能

面對無可避免的衰老，除了盡可能延長機體的健康壽命外，如果能對年齡和适用方式進行正确的篩選和預測，也将助力實現對衰老的有效幹預。目前，人工智能和系統生物學已開始應用于抗衰藥物的篩選：

• 人工智能技術，如卷積神經網絡（CNN）和基于基因指紋和深度學習的藥效預測系統DLEPS，可根據各種組學數據尋找衰老特的普遍征，從而篩選出正确的抗衰藥物[148]。

• 系統生物學技術，将表觀遺傳時鐘和定量組學數據進行同時開發，預測個體的生物年齡，可以對不同程度的衰老針對性地進行藥物篩選[149]。

圖：基于人工智能和系統生物學的衰老幹預藥物篩選的兩個平行和協同方向

文章認為，随着數字化時代的到來，大衆對于衰老領域的輔助研究和藥物篩選的重視程度逐漸上升，未來，人工智能和生物學技術将會成為研究的熱門方向和大熱發展趨勢[45]。

No.4

新技術領域

随技術的不斷進步，現在針對抗衰的幹預也出現了諸多先進技術，可以幫助我們更加深入地對單個分子到整個有機體的複雜衰老過程進行了解，并提供了一系列有效幹預方案。

模型：

通過建立疾病和衰老相關的細胞、器官、組織和動物模型等，實現便捷的體外實驗操作，可快速進行衰老機制研究和幹預手段評估[150]。

單細胞組學技術：

衰老在不同個體、組織和細胞之間的體現具有極大差異，因此需要更精準的方式去剖析生物衰老中的異質性[151]。迄今為止，單細胞RNA測序技術已廣泛應用于衰老研究，并幫助我們揭示了衰老在跨組織和物種之間的相互影響[152]。盡管單細胞蛋白質組學和代謝組學技術尚未應用于衰老的研究領域，但文章認為，它們在未來極有望實現對衰老過程進行深入機制理解的有效手段。

成像技術：

細胞衰老是一種複雜的現象，而成像技術可以最直觀了解細胞衰老的發生和進展過程。目前，用于檢測衰老細胞的主要成像技術是體内探針（細胞衰老的一般生物标志物）的實時跟蹤[153]。此外，還有将成像結果與基因表達數據相結合的方式，也叫ST分析法，可以更加深入了解到細胞衰老的時空變化，目前，已應用成熟的ST分析技術有：下一代測序技術(NGS)、現場測序技術（ISS）和現場基于雜交的測序技術（ISH）[154]。

算法：

将多組學數據結合機器學習算法，可以通過對豐富的數據資源的開發，識别出潛在的生物标志物和幹預目标，從而為衰老生物學的發展提供新見解[155]

時光派點評

在各領域研究學者的共同努力下，我們現在已經進入了一個最好的老齡化研究時代，衆多預防、延緩甚至在某些情況下逆轉衰老迹象的方式均得到有力證實。雖然本世紀能否通過生物醫藥技術實現人類壽命的延長仍是一個懸而未決的問題，但派派和衆多學者們堅信，預防衰老、延緩人類健康壽命終必會在不久的将來真正實現。

願世人“年老而不衰,智盡而不亂”。

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參考文獻

[1]C López-Otín, Blasco, M. A. , Partridge, L. , Serrano, M. , & Kroemer, G. . (2013). The hallmarks of aging. Cell, 153(6), 1194-1217. /0.1016/j.cell.2013.05.039

[2]Vitale, I. , Manic, G. , Maria, R. D. , Kroemer, G. , & Galluzzi, L. . (2017). Dna damage in stem cells. Molecular Cell, 66(3), 306. /10.1016/j.molcel.2017.04.006

[3]Mani, C. , Reddy, P. H. , & Palle, K. . (2019). Dna repair fidelity in stem cell maintenance, health, and disease. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. /10.1016/j.bbadis.2019.03.017

[4]Goukassian, D. , Gad, F. , Yaar, M. , Eller, M. S. , & Gilchrest, B. A. . (2000). Mechanisms and implications of the age-associated decrease in dna repair capacity. The FASEB Journal, 14(10), 1325-1334. /10.1096/fj.14.10.1325

[5]Zhao, H., Ji, Q., Wu, Z. (2022). Destabilizing heterochromatin by APOE mediates senescence. Nat Aging 2, 303–316. /10.1038/s43587-022-00186-z

[13]Cai, Y. , Zhou, H. , Zhu, Y. , Sun, Q. , Ji, Y. , & Xue, A. , et al. (2020). Elimination of senescent cells by β-galactosidase-targeted prodrug attenuates inflammation and restores physical function in aged mice. 細胞研究（英文版）, 2020年30卷7期, 574-589頁, SCI SCIE MEDLINE ISTIC CSCD BP, the National Natural Science Foundation of China.

[14]García-Prat, L., Martínez-Vicente, M., Perdiguero, E. (2016). Autophagy maintains stemness by preventing senescence. Nature 529, 37–42. /10.1038/nature16187

[15]Cevenini, E. , Monti, D. , & Franceschi, C. . (2013). Inflamm-ageing. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care, 16(1), 14-20. /10.1097/MCO.0b013e32835ada13

[16]Childs, B., Gluscevic, M., Baker, D. (2017). Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing. Nat Rev Drug Discov 16, 718–735. /10.1038/nrd.2017.116

[17]Malaquin, N. , Aurélie Martinez, & Rodier, F. . (2016). Keeping the senescence secretome under control: molecular reins on the senescence-associated secretory phenotype. Experimental gerontology, 82, 39-49. /10.1016/j.exger.2016.05.010

[18]Kuilman, T. , Michaloglou, C. , Vredeveld, L. , Douma, S. , Doorn, R. V. , & Desmet, C. J. , et al. (2008). Oncogene-induced senescence relayed by an interleukin-dependent inflammatory network. Cell, 133(6), 1019-1031. /10.1016/j.cell.2008.03.039

[19]Dou, Z., Ghosh, K., Vizioli, M. (2017). Cytoplasmic chromatin triggers inflammation in senescence and cancer. Nature 550, 402–406. /10.1038/nature24050

[20]Vizioli, M. G. , Liu, T. , Miller, K. N. , Robertson, N. A. , Gilroy, K. , & Lagnado, A. B. , et al. (2020). Mitochondria-to-nucleus retrograde signaling drives formation of cytoplasmic chromatin and inflammation in senescence. Genes & Development(5). /10.1101/GAD.331272.119

[21]Hood, D. A. , Memme, J. M. , Oliveira, A. N. , & Matthew, T. . (2018). Maintenance of skeletal muscle mitochondria in health, exercise, and aging. Annual Review of Physiology, 81(1), annurev-physiol-020518-114310-. /

10.1146/annurev-physiol-020518-114310

[22]Boengler, K. , Kosiol, M. , Mayr, M. , Schulz, R. , & Rohrbach, S. . (2017). Mitochondria and ageing: role in heart, skeletal muscle and adipose tissue. Journal of Cachexia Sarcopenia & Muscle. /10.1002/jcsm.12178

[23]C Bárcena, Mayoral, P. , & PM Quirós. (2018). Mitohormesis, an antiaging paradigm. International review of cell and molecular biology. /10.1016/bs.ircmb.2018.05.002

[24]Xiao, H. , Jedrychowski, M. P. , Schweppe, D. K. , Huttlin, E. L. , & Chouchani, E. T. . (2020). A quantitative tissue-specific landscape of protein redox regulation during aging. Cell, 180(5). /10.1016/j.cell.2020.02.012

[25]Zhang, Q., Wang, Z., Zhang, W. (2021). The memory of neuronal mitochondrial stress is inherited transgenerationally via elevated mitochondrial DNA levels. Nat Cell Biol 23, 870–880. /10.1038/s41556-021-00724-8

[26]Tomoyuki, Fukuda, Tomotake, & Kanki. (2018). Molecular mechanism and physiological functions of mitophagy in yeast. PLANT MORPHOLOGY, 30(1), 31-36. /10.5685/plmorphol.30.31

[27][1] Green, C. L. , Lamming, D. W. , & Fontana, L. . Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity. Nature reviews. Molecular cell biology, 23(1), 56-73. /10.1038/s41580-021-00411-4

[28]Burkewitz, K. , Zhang, Y. , & Mair, W. . (2014). Ampk at the nexus of energetics and aging. Cell Metabolism, 20(1), 10-25. /10.1016/j.cmet.2014.03.002

[29]Albert, V. , & Hall, M. N. . (2015). Mtor signaling in cellular and organismal energetics. Current Opinion in Cell Biology, 33, 55-66. /10.1016/j.ceb.2014.12.001

[30]Chang, H. C. , & Guarente, L. . (2013). Sirt1 and other sirtuins in metabolism. Trends in Endocrinology and Metabolism, 25(3). /10.1016/j.tem.2013.12.001

[31]Partridge, L. , Alic, N. , Bjedov, I. , & Piper, M. D. W. . (2011). Ageing in drosophila: the role of the insulin/igf and tor signalling network. Experimental Gerontology, 46( 5), 376-381. /10.1016/j.exger.2010.09.003

[32]Martínez, G., Duran-Aniotz, C., Cabral-Miranda, F., Vivar, J.P. and Hetz, C. (2017), Endoplasmic reticulum proteostasis impairment in aging. Aging Cell, 16: 615-623. /10.1111/acel.12599

[33]JA Fafián-Labora, & O'Loghlen, A. . (2020). Classical and nonclassical intercellular communication in senescence and ageing. Trends in Cell Biology, 30(8). /10.1016/j.tcb.2020.05.003

[34]Horvath, S. , Haghani, A. , Peng, S. , Hales, E. N. , & Finno, C. J. . (2021). DNA methylation aging and transcriptomic studies in horses. Cold Spring Harbor Laboratory. /10.1101/2021.03.11.435032

[35]Ghanam, A. R. , Xu, Q. , Ke, S. , Muhammad, A. , Cheng, Q. , & Song, X. . (2017). Shining the light on senescence associated lncrnas. Aging & Disease, 8(2), 149-161. /10.14336/AD.2016.0810

[36]Gilson, E., Géli, V. (2007). How telomeres are replicated. Nat Rev Mol Cell Biol 8, 825–838 /10.1038/nrm2259

[37]Chakravarti, D. , Labella, K. A. , & Depinho, R. A. . (2021). Telomeres: history, health, and hallmarks of aging. Cell, 184(2). /10.1016/j.cell.2020.12.028

[38]Bilaud, T. , Koering, C. E. , Binet-Brasselet, E. , Ancelin, K. , Pollice, A. , & Gasser, S. M. , et al. (1996). The telobox, a myb-related telomeric dna binding motif found in proteins from yeast, plants and human. Nucleic Acids Research, 24(7), 1294-1303. /10.1093/nar/gkw064

[39]Doksani, Y. , Wu, J. , De?Lange, T. , & Zhuang, X. . (2013). Super-resolution fluorescence imaging of telomeres reveals trf2-dependent t-loop formation. Cell, 155(2), 345-356. /10.1016/j.cell.2013.09.048

[40]Tamura, Y. , Takubo, K. , Aida, J. , Araki, A. , & Ito, H. . (2016). Telomere attrition and diabetes mellitus. Geriatrics & Gerontology International, 16, 66-74. /10.1111/ggi.12738

[41]Demanelis, K. , Jasmine, F. , Chen, L. S. , Chernoff, M. , & Pierce, B. L. . (2019). Determinants of telomere length across human tissues.

/10.1101/793406

[42]Saretzki, G. , & Von, Z. T. . (2003). Telomerase as a promising target for human cancer gene therapy. Drugs of Today, 39(4), 265-76. /10.1358/dot.2003.39.4.799403

[43]Sahin, E. , Colla, S. , Liesa, M. , Moslehi, J. , FL Müller, & Guo, M. , et al. (2011). Erratum: telomere dysfunction induces metabolic and mitochondrial compromise (nature (2011) 470 (359-365)). Nature Publishing Group(7355). /10.1038/NATURE10223

[44]Liu, GH., Barkho, B., Ruiz, S. (2011). Recapitulation of premature ageing with iPSCs from Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Nature 472, 221–225. /10.1038/nature09879

[45]Martel, J. , Ojcius, D. M. , Wu, C. Y. , Peng, H. H. , & Young, J. D. . (2020). Emerging use of senolytics and senomorphics against aging and chronic diseases. Medicinal Research Reviews, 48, 1-18. /10.1002/med.21702

[46]Schumacher, B. , Pothof, J. , Vijg, J. , & Hoeijmakers, J. . The central role of dna damage in the ageing process. Nature. /10.1038/s41586-021-03307-7

[47]Zhou, X. , Dou, Q. , Fan, G. , Zhang, Q. , & Gladyshev, V. N. . (2020). Beaver and naked mole rat genomes reveal common paths to longevity. Cell Reports, 32(4), 107949. /10.1016/j.celrep.2020.107949

[48]Tian, X. L. , & Li, Y. . (2014). Endothelial cell senescence and age-related vascular diseases. 遺傳學報：英文版(9), 11. /10.1016/j.jgg.2014.08.001

[49]Vanhoutte, P. M. . (1988). Aging and vascular responsiveness. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 12(Supplement), S11-S18. /10.1097/00005344-198812081-00004

[50]Bonkowski, M. S. , Das, A. , Schultz, M. , Lu, Y. , Mitchell, J. , & Wu, L. , et al. (2018). Impairment of an endothelial nad+-h2s signaling network is a reversible cause of vascular aging. Innovation in Aging, 2(suppl_1), 388-388. /10.1093/geroni/igy023.1446

[51]Yusheng Cai, Wei Song, Jiaming Li. (2022) The landscape of aging, In Journal of SCIENCE CHINA Life Sciences, ISSN 1674-7305, /10.1007/s11427-022-2161-3.

[52]Magalh?Es, J. D. , Stevens, M. , & Thornton, D. . (2017). The business of anti-aging science. Trends in Biotechnology, S0167779917301713. /10.1016/j.tibtech.2017.07.004

[53]Miguel, Z. , Khoury, N. , Betley, M. J. , Lehallier, B. , Willoughby, D. , & Olsson, N. , et al. Exercise plasma boosts memory and dampens brain inflammation via clusterin. Nature. /10.1038/s41586-021-04183-x

[54]Salas, I. H. , Burgado, J. , & Allen, N. J. . (2020). Glia: victims or villains of the aging brain?. Neurobiology of Disease, 143. /10.1016/j.nbd.2020.105008

[55]Morrison, J. H. , & Baxter, M. G. . (2012). The ageing cortical synapse: hallmarks and implications for cognitive decline. Nature Reviews Neuroscience, 13, 240-50. /10.1038/nrn3200

[56]Allen, N. J. , & Barres, B. A. . (2009). Glia - more than just brain glue. Nature, 457(7230), p.675-677. /10.1038/457675a

[57]Grabert, K. , Michoel, T. , Karavolos, M. H. , Clohisey, S. , Baillie, J. K. , & Stevens, M. P. , et al. Microglial brain region−dependent diversity and selective regional sensitivities to aging. Nature Neuroscience. /10.1038/nn.4222

[58]Gulshan, S. , & James, G. . (2006). Effect of aging on respiratory system physiology and immunology. Clinical Interventions in Aging, 1(3). /10.2147/ciia.2006.1.3.253

[59]Watson, J.K., Sanders, P., Dunmore, R. (2020). Distal lung epithelial progenitor cell function declines with age. Sci Rep 10, 10490. /10.1038/s41598-020-66966-y

[60]Yanai, H. , Shteinberg, A. , Porat, Z. , Budovsky, A. , & Fraifeld, V. E. . (2015). Cellular senescence-like features of lung fibroblasts derived from idiopathic pulmonary fibrosis patients. Aging, 7(9), 664-672. /10.18632/aging.100807

[61]Hansel, C. , Jendrossek, V. , & Klein, D. . (2020). Cellular senescence in the lung: the central role of senescent epithelial cells. International Journal of Molecular Sciences, 21(9), 3279. /10.3390/ijms21093279

[62]Donekal, S. , Venkatesh, B. A. , Yuan, C. L. , Liu, C. Y. , & Lima, J. A. C. . (2014). Interstitial fibrosis, left ventricular remodeling, and myocardial mechanical behavior in a population-based multiethnic cohort: the multi-ethnic study of atherosclerosis (mesa) study. Circulation Cardiovascular Imaging, 7(2), 292. /10.1161/CIRCIMAGING.113.001073

[63]Vilchez, D., Saez, I. & Dillin, A. (2014). The role of protein clearance mechanisms in organismal ageing and age-related diseases. Nat Commun 5, 5659. /10.1038/ncomms6659

[64]Zhang, Q. , Li, D. , Dong, X. , Zhang, X. , Liu, J. , & Peng, L. , et al. (2022). Lncdach1 promotes mitochondrial oxidative stress of cardiomyocytes by interacting with sirtuin3 and aggravates diabetic cardiomyopathy. 中國科學(065-006). /0.1007/s11427-021-1982-8

[65]Costantino, S. , Paneni, F. , & Cosentino, F. . (2015). Targeting chromatin remodeling to prevent cardiovascular disease in diabetes. Current Pharmaceutical Biotechnology, 16(6). /10.2174/138920101606150407113644

[66]Lucia, C. D. , Gambino, G. , Petraglia, L. , Elia, A. , Komici, K. , & Femminella, G. D. , et al. (2018). Long-term caloric restriction improves cardiac function, remodeling, adrenergic responsiveness, and sympathetic innervation in a model of postischemic heart failure. Circulation Heart Failure, 11(3), e004153. /10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004153

[67]Singh, M. , M.D. Jensen, Lerman, A. , Kushwaha, S. , & Kirkland, J. L. . (2016). Effect of low-dose rapamycin on senescence markers and physical functioning in older adults with coronary artery disease: results of a pilot study. Journal of Frailty & Aging, 5(4), 204. /10.14283/jfa.2016.112

[68]Dragulescu, I. S. . (2014). Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure. New England Journal of Medicine, 371, 1091-1099. /10.1056/NEJMoa1406430

[69]David Erlinge, Paul A. Gurbel, Stefan James. (2013). Prasugrel 5 mg in the Very Elderly Attenuates Platelet Inhibition But Maintains Noninferiority to Prasugrel 10 mg in Nonelderly Patients: The GENERATIONS Trial, A Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Study in Stable Coronary Artery Disease Patients, Journal of the American College of Cardiology, Volume 62, Issue 7, Pages 577-583. /10.1016/j.jacc.2013.05.023.

[70]Mg, A. , Kq, A. , Lw, A. , Rh, B. , Tb, A. , & Edv, C. , et al. (2020). Clopidogrel versus ticagrelor or prasugrel in patients aged 70 years or older with non-st-elevation acute coronary syndrome (popular age): the randomised, open-label, non-inferiority trial - sciencedirect. /10.1016/S0140-6736(20)30325-1

[71]Wlosinska, M. , Nilsson, A. C. , Hlebowicz, J. , Fakhro, M. , & Lindstedt, S. . (2021). Aged garlic extract reduces il-6: a double-blind placebo-controlled trial in females with a low risk of cardiovascular disease. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, 2021(5), 1-9. /10.1155/2021/6636875

[72]Budoff, M. J. , Takasu, J. , Flores, F. R. , Niihara, Y. , Lu, B. , & Lau, B. H. , et al. (2004). Inhibiting progression of coronary calcification using aged garlic extract in patients receiving statin therapy: a preliminary study. Preventive Medicine, 39(5), 985-991. /10.1016/j.ypmed.2004.04.012

[73]Andersen, & Mads, J. . (2013). Sildenafil and diastolic dysfunction after acute myocardial infarction in patients with preserved ejection fraction the sildenafil and diastolic dysfunction after acute myocardial infarction (sidami) trial. Circulation. /10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000056

[74]Kalstad, A. A. , Myhre, P. L. , aake, K. , Tveit, S. H. , Schmidt, E. B. , & Smith, P. , et al. (2021). Effects of n-3 fatty acid supplements in elderly patients after myocardial infarction: a randomized, controlled trial. Lippincott Williams & WilkinsHagerstown, MD(6). /10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052209

[75]Wu, J. , Wang, J. , Jiang, S. , Xu, J. , Di, Q. , & Zhou, C. , et al. (2013). The efficacy and safety of low intensity warfarin therapy in chinese elderly atrial fibrillation patients with high chads2 risk score. International Journal of Cardiology, 167(6), 3067-3068. /10.1016/j.ijcard.2012.11.078

[76]Okumura, K. , Akao, M. , Yoshida, T. , Kawata, M. , & Yamashita, T. . (2020). Low-dose edoxaban in very elderly patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine, 383(18). /10.1056/NEJMoa2012883

[77]Pellicori P., Ferreira J.P., Mariottoni B.. (2020). Effects of spironolactone on serum markers of fibrosis in people at high risk of developing heart failure: rationale, design and baseline characteristics of a proof‐of‐concept, randomised, precision-medicine, prevention trial. The Heart OMics in AGing (HOMAGE) trial. Eur J Heart Fail, 22: 1711-1723. 2020. /10.1002/ejhf.1716

[78]Daniel K.R., Wells G., Stewart K.. (2009). Effect of aldosterone antagonism on exercise tolerance, Doppler diastolic function, and quality of life in older women with diastolic heart failure. Congestive Heart Failure, 15: 68-74. /10.1111/j.1751-7133.2009.00056.x

[79]Yoram, A. , Jonathan, L. , & Reisner, S. A. . (2009). Heart failure with a normal ejection fraction. BMJ, 338(2), 155. /10.1136/hrt.2005.074187

[80]Kitzman, D. W. , Herrington, D. M. , Brubaker, P. H. , Moore, J. B. , Eggebeen, J. , & Haykowsky, M. J. . (2013). Carotid arterial stiffness and its relationship to exercise intolerance in older patients with heart failure and preserved ejection fraction. Hypertension, 61(1), 112. /10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00163

[81]Gielert, & Stephan. (2012). Exercise training attenuates murf-1 expression in the skeletal muscle of patients with chronic heart failure independent of age. Circulation. /10.1161/CIRCULATIONAHA.111.047381

[82]Paschalis V., Nikolaidis M.G., Theodorou A.A.. (2011) A weekly bout of eccentric exercise is sufficient to induce health-promoting effects. Med Sci Sports Exercise, 2011, 43: 64-73. /10.1249/MSS.0b013e3181e91d90

[83][1] Ozasa, N. , Morimoto, T. , Bao, B. , Shioi, T. , & Kimura, T. . (2012). Effects of machine-assisted cycling on exercise capacity and endothelial function in elderly patients with heart failure. Circulation Journal, 76(8), 1889-94. /10.1253/circj.CJ-11-1113

[84]Mjsmm, A. , Mbnm, A. , Tjs, B. , Dwk, A. , Pb, C. , & Mjh, D. , et al. (2021). Left Atrial Stiffness Index Independently Predicts Exercise Intolerance and Quality of Life in Older Patients with Obese HFpEF. J Cardiac Failure, 28: 567-575. /10.1016/j.cardfail.2021.10.010

[85]Fujimoto, N. , Hastings, J. L. , Carrick-Ranson, G. , Shafer, K. M. , Shibata, S. , & Bhella, P. S. , et al. (2013). Cardiovascular effects of 1 year of alagebrium and endurance exercise training in healthy older individuals. Journal of the American College of Cardiology, 61(10), E1257-E1257. /10.1016/S0735-1097(13)61257-7

[86]Gail, A., Haldeman, and, Janet, & B., et al. (1999). Hospitalization of patients with heart failure: national hospital discharge survey, 1985 to 1995. Am Heart J, 137: 352-360. /10.1053/hj.1999.v137.95495

[87]Parikh, J. D. , Hollingsworth, K. G. , Kunadian, V. , Blamire, A. , & Macgowan, G. A. . (2016). Measurement of pulse wave velocity in normal ageing: comparison of vicorder and magnetic resonance phase contrast imaging. BMC Cardiovascular Disorders, 16(1), 1-7. /10.1186/s12872-016-0224-4

[88]Ua, A. , Ja, B. , Ja, C. , Pj, D. , & Al, E. . Supplemental selenium and coenzyme q10 reduce glycation along with cardiovascular mortality in an elderly population with low selenium status – a four-year, prospective, randomised, double-blind placebo-controlled trial - sciencedirect. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology, 61: 126541. /10.1016/j.jtemb.2020.126541

[89]Lukas, S. , Waheed, K. A. , Arne, D. , Shafaat, H. , Rosa, S. , & Andre, T. , et al. (2019). High-intensity interval training modulates retinal microvascular phenotype and dna methylation of p66 shc gene: a randomized controlled trial (examin age). European Heart Journal(15), 41: 1514-1519. /10.1093/eurheartj/ehz196

[90]Molmen, H. E. , Wisloff, U. , Aamot, I. L. , Stoylen, A. , & Ingul, C. B. . (2012). Aerobic interval training compensates age related decline in cardiac function. Scandinavian cardiovascular journal: SCJ, 46(3), 163-171. /10.3109/14017431.2012.660192

[91]Friedman S.M., Mendelson D.A.. (2014). Epidemiology of fragility fractures. Clin Geriatric Med, 30: 175-181. /10.1016/j.cger.2014.01.001

[92]Ambrosi, T.H., Marecic, O., McArdle, A. (2021). Aged skeletal stem cells generate an inflammatory degenerative niche. Nature 597, 256–262. /10.1038/s41586-021-03795-7

[93]Deng, P. , Yuan, Q. , Cheng, Y. , Li, J. , & Wang, C. Y. . (2021). Loss of kdm4b exacerbates bone-fat imbalance and mesenchymal stromal cell exhaustion in skeletal aging. Cell Stem Cell, 28: 1057-1073.e7. /10.1016/j.stem.2021.01.010

[94]Josephson A.M., Bradaschia-Correa V., Lee S.. (2019). Age-related inflammation triggers skeletal stem/progenitor cell dysfunction. Proc Natl Acad Sci USA, 116: 6995-7004. /0.1073/pnas.1810692116

[95]Hinton, P. S. , Nigh, P. , & Thyfault, J. . (2015). Effectiveness of resistance training or jumping-exercise to increase bone mineral density in men with low bone mass: a 12-month randomized, clinical trial. Bone, 79, 203-212. /10.1016/j.bone.2015.06.008

[96]Englund, D. A. , Zhang, X. , Aversa, Z. , & Lebrasseur, N. K. . (2021). Skeletal muscle aging, cellular senescence, and senotherapeutics: current knowledge and future directions. Mechanisms of Ageing and Development, 200, 111595. /10.1016/j.mad.2021.111595

[97]Fealy, C. E. , Grevendonk, L. , Hoeks, J. , & Hesselink, M. . (2021). Skeletal muscle mitochondrial network dynamics in metabolic disorders and aging. Trends in Molecular Medicine, 27: 1033-1044. /10.1016/j.molmed.2021.07.013

[98]Brack, AS, Conboy, MJ, Roy, & S, et al. (2007). Increased wnt signaling during aging alters muscle stem cell fate and increases fibrosis. Science, 317: 807-810. /10.1126/science.1144090

[99]Manisha, Sinha, Young, C. , Jang, Juhyun, & Oh, et al. (2014). Restoring systemic gdf11 levels reverses age-related dysfunction in mouse skeletal muscle. Science (New York, N.Y.), 344: 649-652. /10.1126/science.1251152

[100]Blanc R.S., Kallenbach J.G., Bachman J.F.. (2020). Inhibition of inflammatory CCR2 signaling promotes aged muscle regeneration and strength recovery after injury. Nat Commun, 11: 4167. /10.1038/s41467-020-17620-8

[101]Haydont V., Bernard B.A., Fortunel N.O.. (2019). Age-related evolutions of the dermis: clinical signs, fibroblast and extracellular matrix dynamics. Mech Ageing Dev, 177: 150-156. /10.1016/j.mad.2018.03.006

[102]Ge, Y. , & Fuchs, E. . (2018). Abstract b24: stem cell lineage infidelity drives wound repair and cancer. Cancer Research, 78(10 Supplement), 169: 636-650.e14. /10.1158/1538-7445.MOUSEMODELS17-B24

[103]Matsumura, H. , Mohri, Y. , Binh, N. T. , Morinaga, H. , Fukuda, M. , & Ito, M. , et al. (2016). Hair follicle aging is driven by transepidermal elimination of stem cells via col17a1 proteolysis. Science, 351(6273), aad4395. /10.1126/science.aad4395

[104]Rosenberg, A. , Rausser, S. , Ren, J. , Mosharov, E. , Sturm, G. M. , & Ogden, R. T. , et al. (2021). Quantitative mapping of human hair graying and reversal in relation to life stress. eLife, 10: e67437. /10.1101/2020.05.18.101964

[105]Laura, S. , Michela, B. , Michael, V. , & Marco, D. . (2021). The role of cellular senescence in female reproductive aging and the potential for senotherapeutic interventions. Human Reproduction Update(2),28: 172-189. /10.1093/humupd/dmab038

[106]Gruenewald, D. A. . (2004). Aging and the male reproductive system. Encyclopedia of Endocrine Diseases, 122-125. /10.1016/B0-12-475570-4/00050-0

[107]Volkan, T. , & Kutluk, O. . (2019). Brca-related atm-mediated dna double-strand break repair and ovarian aging. Human Reproduction Update(1), 26: 43-57. /10.1093/humupd/dmz043

[108]Brighton, P. J. , Maruyama, Y. , Fishwick, K. , Vrljicak, P. , & Brosens, J. J. . (2017). Clearance of senescent decidual cells by uterine natural killer cells in cycling human endometrium. eLife Sciences, 6: e31274. /10.7554/eLife.31274

[109]Yatsenko A.N., Turek P.J.. (2018). Reproductive genetics and the aging male. J Assist Reprod Genet, 35: 933-941. /10.1007/s10815-018-1148-y

[110]Wise, P. M. . (1998). Female reproductive aging. INTERDISCIPLINARY TOPICS IN GERONTOLOGY, 29. /10.1159/000061423

[111]Kalmbach, K. H. , Antunes, D. F. , Dracxler, R. C. , Knier, T. W. , Seth-Smith, M. L. , & Wang, F. , et al. (2013). Telomeres and human reproduction. Fertility & Sterility, 99(1), 23-29. /10.1016/j.fertnstert.2012.11.039

[112]Li, C. J. , Lin, L. T. , Tsai, H. W. , Chern, C. U. , Wen, Z. H. , & Wang, P. H. , et al. (2021). The molecular regulation in the pathophysiology in ovarian aging. Aging and Disease, 12(3), 934-949. /10.14336/AD.2020.1113

[113]Jlc, A. , Psb, C. , Kp, D. , Nsae, F. , Sk, E. , & Ddg, A. , et al. (2020). Mitochondria in ovarian aging and reproductive longevity. Ageing Research Reviews, 63: 101168. /10.1016/j.arr.2020.101168

[114]Lliberos, C. , Seng, H. L. , Mansell, A. , & Hutt, K. J. . (2021). The inflammasome contributes to depletion of the ovarian reserve during aging in mice. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 8, 628473. /10.3389/fcell.2020.628473

[115]Cavalcante, M. B. , Saccon, T. D. , Nunes, A. , Kirkland, J. L. , & Masternak, M. M. . (2020). Dasatinib plus quercetin prevents uterine age-related dysfunction and fibrosis in mice. Aging, 12(3): 2711-2722. /10.18632/aging.102772

[116]Brighton, P. J. , Maruyama, Y. , Fishwick, K. , Vrljicak, P. , & Brosens, J. J. . (2017). Clearance of senescent decidual cells by uterine natural killer cells in cycling human endometrium. eLife Sciences, 6: e31274. /10.7554/eLife.31274

[117]A, M. C. B. , A, L. A. , E, V. P. B. C. D. , A, H. C. , & A, B. R. Z. . (2015). Leydig cell aging and hypogonadism. Experimental Gerontology, 68, 87-91. /10.1016/j.exger.2015.02.014

[118]Saab, C. , Fta, D. , Mna, B. , Fsa, C. , & Msa, C. . (2022). Sodium arsenite accelerates d-galactose-induced aging in the testis of the rat: evidence for mitochondrial oxidative damage, nf-kb, jnk, and apoptosis pathways. Toxicology, 470, 153148. /10.1016/j.tox.2022.153148

[119]Zhao, H. , Ma, N. , Chen, Q. , You, X. , & Zhang, C. . (2019). Decline in testicular function in ageing rats: changes in the unfolded protein response and mitochondrial apoptotic pathway. Experimental Gerontology, 127, 110721. /10.1016/j.exger.2019.110721

[120]Wang, J. , Qian, X. , Qiang, G. , Lv, C. , Jie, X. , & Jin, H. , et al. (2018). Quercetin increases the antioxidant capacity of the ovary in menopausal rats and in ovarian granulosa cell culture in vitro. Journal of Ovarian Research, 11(1), 51. /10.1186/s13048-018-0421-0

[121]Reddy, P. , Ocampo, A. , Suzuki, K. , Luo, J. , Bacman, S. , & Williams, S. , et al. (2015). Selective elimination of mitochondrial mutations in the germline by genome editing. Cell, 161(3), 459-469. /10.1016/j.cell.2015.03.051

[122]Plessis, S. . (2021). The role of selected natural biomolecules in sperm production and functionality. Molecules, 26: 5196. /10.3390/molecules26175196

[123]Al-Hazaa, M. A. . (2021). Neurological alterations and testicular damages in aging induced by d-galactose and neuro and testicular protective effects of combinations of chitosan nanoparticles, resveratrol and quercetin in male mice. Coatings, 11:435. /10.3390/coatings11040435

[124]Branca, J. , Gulisano, M. , & Nicoletti, C. . (2019). Intestinal epithelial barrier functions in ageing. Ageing Research Reviews, 54, 100938. /10.1016/j.arr.2019.100938

[125]O'Toole, P. W. ,& Jeffery, I. B. . (2015). Gut microbiota and aging. Science, 350(6265), 1214-1215. /10.1126/science.aac8469

[126]Calcinotto, A. , Kohli, J. , Zagato, E. , Pellegrini, L. , Demaria, M. , & Alimonti, A. . (2019). Cellular senescence: aging, cancer, and injury. Physiological Reviews, 99(2), 1047-1078. /10.1152/physrev.00020.2018

[127]Eicke, Latz, Peter, & Duewell. (2018). Nlrp3 inflammasome activation in inflammaging. Seminars in immunology. 40: 61-73. /10.1016/j.smim.2018.09.001

[128]Mejia-Ramirez, E. , & Florian, M. C. . (2020). Understanding intrinsic hematopoietic stem cell aging. Haematologica(1), 105: 22-37. /10.3324/HAEMATOL.2018.211342

[129]Le, B. M. , Bourke, E. , Barry, H. K. , Morrison, C. G. , Warr, M. R. , & Alexander, D. , et al. (2010). Hematopoietic stem cell quiescence promotes error-prone DNA repair and mutagenesis. Cell Stem Cell, 2010, 7: 174-185. /10.1016/j.stem.2010.06.014

[130]Ito, K. , & Suda, T. (2014). Metabolic requirements for the maintenance of self-renewing stem cells. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 15: 243-256. /10.1038/nrm3772

[131]Grigoryan A., Guidi N., Senger K., Liehr T., Soller K., Marka G., Vollmer A., Markaki Y., Leonhardt H., Buske C.. (2018). LaminA/C regulates epigenetic and chromatin architecture changes upon aging of hematopoietic stem cells. Genome Biol, 19: 189. /10.1093/humupd/dmz043

[132]Sezaki, M. , Hayashi, Y. , Wang, Y. , Johansson, A. , & Takizawa, H. (2020). Immuno-modulation of hematopoietic stem and progenitor cells in inflammation. Frontiers in Immunology, 11. /10.3389/fimmu.2020.585367

[133]Kurosu, H. , Yamamoto, M. , Clark, J. D. , Pastor, J. V. , Gurnani, P. , & Mcguinness, O. P. , et al. (2008). Suppression of aging in mice by the hormone klotho. , 309(5742), 1829-1833. /10.1126/science.1112766.Suppression

[134]Childs B.G., Gluscevic M., Baker D.J., Laberge R.M., Marquess D., Dananberg J., van Deursen J.M.. (2017). Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing. Nat Rev Drug Discov, 16: 718-735. /10.1038/nrd.2017.116

[135]Chang, J. , Wang, Y. , Shao, L. , Laberge, R. M. , Demaria, M. , & Campisi, J. , et al. (2016). Clearance of senescent cells by abt263 rejuvenates aged hematopoietic stem cells in mice. Nature Medicine,22: 78-83. /10.1038/nm.4010

[136]Fuhrmann-Stroissnigg, H., Ling, Y.Y., Zhao, J. (2017). Identification of HSP90 inhibitors as a novel class of senolytics. Nat Commun 8, 422. /10.1038/s41467-017-00314-z

[137]Guerrero, A., Herranz, N., Sun, B. (2019). Cardiac glycosides are broad-spectrum senolytics.Nat Metab1, 1074–1088 /10.1038/s42255-019-0122-z

[138]Baar M.P., Brandt R.M.C., Putavet D.A., Klein J.D.D., Derks K.W.J., Bourgeois B.R.M., Stryeck S., Rijksen Y., van Willigenburg H., Feijtel D.A.. (2017). Targeted apoptosis of senescent cells restores tissue homeostasis in response to chemotoxicity and aging. Cell, 169: 132-147.e16. /10.1016/j.cell.2017.02.031

[139]Chen, T. , Wang, F. , Wei, S. , Nie, Y. , Zheng, X. , & Deng, Y. , et al. (2021). Fgfr/rack1 interacts with mdm2, promotes p53 degradation, and inhibits cell senescence in lung squamous cell carcinoma. 癌症生物學與醫學:英文版, 18(3), 10. /10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0389

[140]Cai, Y., Zhou, H., Zhu, Y. (2020). Elimination of senescent cells by β-galactosidase-targeted prodrug attenuates inflammation and restores physical function in aged mice. Cell Res 30, 574–589 /10.1038/s41422-020-0314-9

[141]Covarrubias, A.J., Perrone, R., Grozio, A. (2021). NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol 22, 119–141 . /10.1038/s41580-020-00313-x

[142]Wang G., Han T., Nijhawan D., Theodoropoulos P. (2014). P7c3 neuroprotective chemicals function by activating the rate-limiting enzyme in nad salvage. Cell, 158(6), 1324–1334. /10.1016/j.cell.2014.07.040

[143]Katsyuba E., Mottis A., Zietak M. (2018). De novo nad+ synthesis enhances mitochondrial function and improves health. Nature, 563: 354-359. /10.1038/s41586-018-0645-6

[144]Chini, E. N. , Chini, C. , Netto, J. , Oliveira, G. , & Schooten, W. V. . (2018). The pharmacology of cd38/nadase: an emerging target in cancer and diseases of aging. Trends in Pharmacological Sciences, 39(4): 424-436. /10.1016/j.tips.2018.02.001

[145]Hughes, R. O. , Bosanac, T. , Mao, X. , Engber, T. M. , Diantonio, A. , & Milbrandt, J. , et al. (2021). Small molecule sarm1 inhibitors recapitulate the sarm1 / phenotype and allow recovery of a metastable pool of axons fated to degenerate. Cell Reports, 34(1), 108588./10.1016/j.celrep.2020.108588

[146]Baur, J., Pearson, K., Price, N. (2006). Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature 444, 337–342. /10.1038/nature05354

[147]Tain, L. S. , Jain, C. , Nespital, T. , Froehlich, J. , & Partridge, L. . (2020). Longevity in response to lowered insulin signaling requires glycine n‐methyltransferase‐dependent spermidine production. Aging Cell, 19(12):e13043. /10.1111/acel.13043

[148]Harrison D.E., Strong R., Alavez S., Astle C.M., DiGiovanni J., Fernandez E., Flurkey K., Garratt M., Gelfond J.A.L., Javors M.A.. (2019). Acarbose improves health and lifespan in aging HET3 mice. Aging Cell, 18: e12898. /10.1111/acel.12898

[149]Kraig, E. , Linehan, L. A. , Liang, H. , Romo, T. Q. , Liu, Q. , & Wu, Y. , et al. (2018). A randomized control trial to establish the feasibility and safety of rapamycin treatment in an older human cohort: immunological, physical performance, and cognitive effects. Experimental Gerontology, 105: 53-69. /10.1016/j.exger.2017.12.026

[150]Dalal, M. , & Naima Jacobs-El. (2013). Subconjunctival palomid 529 in the treatment of neovascular age-related macular degeneration. Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology, 251(12), 2705-2709. /10.1007/s00417-013-2375-7

[151]Campbell, J. M. , Bellman, S. M. , MD Stephenson, & Lisy, K. . (2017). Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: a systematic review and meta-analysis. Ageing Research Reviews, 40, 31-44. /10.1016/j.arr.2017.08.003

[152]Cao Y., Nishihara R., Wu K., Wang M., Ogino S., Willett W.C., Spiegelman D., Fuchs C.S., Giovannucci E.L., Chan A.T.. (2016). Population-wide impact of long-term use of aspirin and the risk for cancer. JAMA Oncol, 2: 762-769. /10.1001/jamaoncol.2015.6396

[153]Daniel, M. , & Tollefsbol, T. O. . (2015). Epigenetic linkage of aging, cancer and nutrition. Journal of Experimental Biology, 218(1), 59-70. /10.1242/jeb.107110

[154]Shi, D., Xia, X., Cui, A. (2020). The precursor of PI(3,4,5)P3 alleviates aging by activating daf-18(Pten) and independent of daf-16. Nat Commun 11, 4496. /10.1038/s41467-020-18280-4

[155]Kapsiani, S., Howlin, B.J. (2021). Random forest classification for predicting lifespan-extending chemical compounds. Sci Rep 11, 13812. /10.1038/s41598-021-93070-6

[156]Peters, M., Joehanes, R., Pilling, L. (2015). The transcriptional landscape of age in human peripheral blood. Nat Commun 6, 8570. /10.1038/ncomms9570

[157]Atchison, L. , Abutaleb, N. O. , Snyder-Mounts, E. , Gete, Y. , & Truskey, G. A. . (2020). Ipsc-derived endothelial cells affect vascular function in a tissue-engineered blood vessel model of hutchinson-gilford progeria syndrome. Stem Cell Reports, 14(2). /10.1016/j.stemcr.2020.01.005

[158]The Tabula Muris Consortium. (2020). A single-cell transcriptomic atlas characterizes ageing tissues in the mouse. Nature 583, 590–595. /10.1038/s41586-020-2496-1

[159]Lodato, M. A. , Rodin, R. E. , Bohrson, C. L. , Coulter, M. E. , Barton, A. R. , & Kwon, M. , et al. (2017). Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons. Science, 359: 555-559. /10.1101/221960

[160]Gu K., Xu Y., Li H., Guo Z., Zhu S., Zhu S., Shi P., James T.D., Tian H., Zhu W.H..(2016). Real-time tracking and in vivo visualization of β-galactosidase activity in colorectal tumor with a ratiometric near-infrared fluorescent probe. J Am Chem Soc,138: 5334-5340. /10.1021/jacs.6b01705

[161]Rao, A., Barkley, D., França, G.S. (2021). Exploring tissue architecture using spatial transcriptomics. Nature 596, 211–220. /10.1038/s41586-021-03634-9

[162]Kang W., Jin T., Zhang T., Ma S., Yan H., Liu Z., Ji Z., Cai Y., Wang S., Song M.. (2021) OUP accepted manuscript. Nucl Acids Res, 50: D1085-D1090. /10.1093/pubmed/fdw123