年紀大，睡不香原因找到！斯坦福發表Science，這種神經元太興奮
在我們通常的認知裡，老年人睡眠有兩個很明顯的特征：一是睡得少，二是睡眠輕。
正所謂：衰老少睡眠，睡晚覺常早；五更攬衣起，漏鼓猶考考。（五更指的是淩晨3-5時）
雖然老年人睡得少，但并不意味着他們不需要充足的睡眠，睡眠對人體有消除疲勞、恢複體力、保護大腦、增強免疫力、延緩衰老的作用，越是體弱多病的老年人越需要高質量的睡眠。
根據2015年美國國家睡眠基金會推薦的睡眠時間，65歲以上的老年人睡眠時間應該達到7-8小時。
老年時期睡眠欠佳，不僅是一個“跨人種”的問題，還是一個“跨物種”的問題，老年果蠅、老年小鼠同樣經曆着睡眠輕、夜間易醒的困擾，提示不同物種“碎片化睡眠”背後有一套共同的調控機制在發揮作用。
近期，來自斯坦福大學的Luis de Lecea教授領導的團隊揭開了導緻老年期睡得輕、易醒的神經機制，該研究發表于國際頂級期刊Science雜志。
首先，研究人員認為睡眠過程中容易醒，可能是調控睡眠-覺醒的神經通路出了問題，于是他們決定從下丘腦泌素（hypocretins，Hcrt）神經元入手，Hcrt神經元的激活能夠促進大腦從睡眠狀态轉醒，并維持在覺醒狀态。
相反，如果Hcrt神經元功能喪失，則會導緻發作性睡病——患者白天即使力求保持清醒，但總是不可抗拒地進入短暫睡眠狀态，睡眠一般持續幾分鐘，發作不擇時間、地點及活動情況，由此可見Hrct神經元在睡眠-覺醒調節的重要作用。
在實驗中可以看到，和年輕的小鼠（3-5個月）相比，年老的小鼠（18-22個月）整個睡眠時間段中Hcrt神經元激活的次數更多，對應的是它們睡眠中醒來的次數增多，意味着老年鼠睡眠更加“碎片化”。
圖注：年輕鼠和年老鼠睡眠期間，非快速眼動睡眠（NREM，紫色），快速眼動睡眠（REM，藍色），覺醒期（Wake，橘色）占比，黑色箭頭指向Hcrt神經元激活
接下來，研究人員利用AAV病毒轉染小鼠，特異地給小鼠Hcrt神經元安裝了一個“光控開關”，在藍光照射下，小鼠Hcrt神經元激活。
光遺傳實驗結果顯示，在相同強度的藍光刺激下，老年鼠Hcrt神經元迅速激活——老年鼠醒來得更快，并且清醒的時間更久，而要想将睡眠中的年輕鼠喚醒，則需要更強的藍光刺激，說明老年鼠Hcrt神經元更容易興奮，因此老年鼠更容易從睡眠狀态中轉醒。
那麼問題來了，老年鼠Hcrt神經元為何如此容易興奮呢？
我們知道，神經元在安靜狀态下處于“外正内負”的靜息電位，受到刺激後，細胞膜外Na+離子大量内流産生“外負内正”的動作電位，随後，細胞膜上的電壓門控K+離子通道打開，K+離子外流，膜内電位迅速下降，神經元重新回到 “外正内負”的靜息電位。
而老年鼠Hcrt神經元之所以容易興奮，原因就在于神經細胞膜上的K+離子通道KCNQ2/3數量變少，K+離子外流減少，神經元産生動作電位後，不能完全恢複到靜息狀态，下一次隻需要一個小小的刺激，又能點燃神經元，因此老年鼠Hcrt神經元更容易興奮。
為了進一步證實K+離子通道在這一過程中的關鍵作用，研究人員向年輕小鼠的Hcrt神經元中加入K+離子通道的抑制劑XE991，降低神經元K+離子外流，結果年輕的Hcrt神經元出現了和老年Hcrt神經元一樣的興奮性增高。
而如果向老年小鼠的Hcrt神經元中加入K+離子通道激活劑flupirtine，促進K+離子外流，就能降低老年Hcrt神經元的興奮性，使得神經元更容易保持在靜息狀态，老年鼠也更不容易醒來。
本研究證明了老年期Hcrt神經元興奮性增高是導緻“睡眠碎片化”的關鍵，激活K+離子通道，促進神經元恢複靜息狀态，降低Hcrt神經元興奮性，則有望改善老年人睡眠淺、夜間易醒的問題。
“改善老年人睡眠，目前安眠藥并不是一個最佳選擇，長期服用很容易産生依賴性，并且會導緻老年人認知功能受損，增加他們跌倒和骨折的風險。針對一個單一的靶點（K+離子通道），或許能夠在保證效果的同時，減少副作用。目前用于治療癫痫的一種藥瑞替加賓正是靶向類似途徑的，未來在臨床試驗中有望用于治療老年人失眠症狀。”該研究負責人de Lecea教授總結道。
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