磺胺—藥物史系列14
2020年新型冠狀病毒（2019-nCoV）在中國乃至全球肆虐，掀起了一場人類和病毒曠日持久的攻堅戰。
而談到病毒，讓人也不得不聯想到另外一種可緻病微生物-細菌，下面要介紹的，就是一種人工合成的抗菌藥-磺胺類藥物。
青黴素是世界上第一種被發現的抗菌藥，也是現代地球上應用最廣泛的抗菌藥，但卻不是第一種被大量使用的抗菌藥。
1930年代——青黴素被發現，但還在努力提高産量的過程中，磺胺類藥物已經被當作有效治療溶血性鍊球菌感染的藥物，用于臨床治療。
1 細菌感染
在抗生素出現之前，人類生命最大的威脅一直都是細菌感染，人類社會的曆史，也是一部與感染性疾病鬥争的曆史。烈性傳染病和無處不在的感染肆虐不休，曾帶走無數生命。
比如從1347至1353年，席卷整個歐洲的被稱之為“黑死病”的鼠疫大瘟疫，奪走了2500萬歐洲人的性命，占當時歐洲總人口的1/3。
但長久以來人類對于細菌這個“罪魁禍首”知之甚少。直到19世紀下半葉，法國科學家巴斯德和德國科學家科赫一起發現了感染性疾病與微生物病原體的關系，帶來了抗擊細菌感染的一絲曙光。
到19世紀末，人類已經發明了幾種有效的疫苗和抗血清，但對于已經存在的感染，人們依舊無能為力。
20世紀初，埃爾利希（Paul Ehrlich，1908年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者）領導的團隊合成含砷化合物606（通用名salvarson），對梅毒螺旋體有治療效果，證明了化學治療的可行性，但606毒副作用過大。
1909年法本集團合成含有氨磺酰基（-SO2NH2）的偶氮染料，它對蛋白質材料（羊毛、絲綢等）的染色效果很好，人們認為這類化合物可能對細菌起作用。
埃爾利希發現對錐蟲病起效的錐蟲紅就是這類染料，他猜測是分子内的偶氮基團（-N=N-）在發揮作用。之後許多基于染料化合物的抗感染研究都失敗了，但一種尋找新染料和新藥物結合的設計構思開始風靡研究界。
2 磺胺類藥物發展史
1932年，德國法本公司下屬拜耳實驗室的研究人員發現 “百浪多息”。因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治療丹毒等疾患。
然而在實驗中，它在試管内卻無明顯的殺菌作用，因此沒有引起醫學界的重視。
同年，德國生物化學家多馬克在試驗過程中發現，百浪多息可以使鼠、兔等免受鍊球菌和葡萄球菌的感染。多馬克通過非常直接的途徑發現百浪多息的作用對人類也是适用的。
多馬克最早的病人包括他年僅6歲的女兒。1935年，她不慎用未經消毒的針刺傷了自己，造成感染。她的病情不斷惡化，醫生們已經開始考慮截肢。
絕望的多馬克給女兒使用了百浪多息，這種藥物才剛剛開始進行人體測試。多馬克賭赢了這一局，女兒在2天後痊愈出院。
1939年，德國科學家格哈德·多馬克因“發現"百浪多息"的抗菌作用”獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。
百浪多息出現在青黴素之前，是第一款能夠商用的抗生素。在百浪多息被發現後，普通細菌感染的緻死人數出現了迅速下降。
不過，多馬克接受諾貝爾獎的過程也十分坎坷。十月份他領受了這一獎金。但是希特勒對評獎委員會十分惱火，因為該委員會将1935年的諾貝爾和平獎授予一個被關在集中營裡的德國人奧西茨基。希特勒因此不允許德國人接受諾貝爾獎。
在可能被蓋世太保逮捕的威脅之下（多馬克确實被監禁過一星期），多馬克在11月份被迫拒絕接受諾貝爾獎。
諾貝爾獎金隻可為得獎人保留一年，一年後将充入諾貝爾基金；不過諾貝爾獎的獎章和對獲獎者表示敬意的儀式則可為得獎人長期保留。
1947年，随着希特勒的滅亡和納粹主義被粉碎，多馬克訪問了斯德哥爾摩并接受了諾貝爾獎。第二次世界大戰後他從事結核病和癌症的化學療法的研究。
當“百浪多息”被用來挽救美國總統的兒子—小F.D.羅斯福時，這種新藥便獲得了更大的名聲，慢慢進入了民衆的視野中。
令人奇怪的是，百浪多息隻有在體内才能夠殺死鍊球菌，而在試管内則不能。
巴黎巴斯德研究所的特雷富埃爾和他的同事斷定，“百浪多息”一定是在體内變成了對細菌有效的另一種東西。
于是他們着手對“百浪多息”的有效成分進行分析，發現了這種藥物可以裂解為氨苯磺胺（磺胺）。
他們将“磺胺”進行動物實驗，發現對鍊球菌的療效與“百浪多息”相同，于是磺胺的名字迅即在醫學界廣泛傳播。
其實，氨苯磺胺早在1908年就被化學家合成了，可惜它的醫療價值當時沒有被人們發現，因而默默無聞了20多年。磺胺迄今仍然是消炎殺菌的重要“武器”之一。
白浪多息能把人的皮膚染成鮮紅色，但其活性部分—磺胺是無色的。對氨基苯磺酰胺及有關的磺胺類化合物的應用開創了抗菌特效藥的新時代。
許多傳染性疾病特别是某些肺炎類疾病，一下子就變成沒有什麼可怕的了。于是磺胺的名字很快在醫學界廣泛傳開。
第二次世界大戰時,磺胺類用于戰傷救治方面也有相當的效果。然而，自青黴素、鍊黴素等抗菌素相繼問世後，磺胺類的地位逐漸被抗菌素所取代，應用範圍縮小了。
1951-1958年磺胺甲惡唑、磺胺索嘧啶等溶解度高、毒性較低的藥物被合成。青黴素過敏、耐藥等方面的的缺陷使得磺胺類藥物又受到重視。
特别是1969年抗菌增效劑—甲氧苄氨嘧啶（TMP）被發現以後，與磺胺類聯合應用可使其抗菌作用增強、治療範圍擴大，因此，雖然有大量抗生素問世，但磺胺類藥仍是重要的化學治療藥物。
近些年來，抗菌素的發展很快。但抗菌素的應用中仍一些問題未能徹底解決,如抗藥性及不利反應等。由于抗藥性細菌相繼出現，抗菌素的用量雖然愈來愈大，但治療效率卻有逐漸降低的趨勢，而且幾乎所有抗菌素都各自不同的副作用。
在此期間，磺胺類藥物有了很大的發展，如某些乙酞化率低、腎合并症少的磺胺，某些長效磺胺以及增效劑的發現，克服了過去一些磺胺制劑的缺點，并增強了抗菌作用，擴大了應用的範圍，于是磺胺類又重新被重視起來。
磺胺類藥物臨床應用已經有60年的曆史，具有較廣的抗菌譜，療效确切、性質穩定，便于長期保存，是目前僅次于抗生素的一大類藥物。
3 磺胺類藥物的化學結構修飾及其應用
磺胺類藥物都是以對位氨基苯磺酰胺（簡稱磺胺）為基本結構的衍生物。早期的構效關系研究認為，磺胺的苯氨基不能修飾，苯氨基和磺酰胺基必須處于苯環對位，苯環的其他部位不能修飾，且磺酰胺基氮原子必須單取代或未取代，此類磺胺結構才具有較好的生物活性。
迄今大量的磺胺類臨床抗菌藥物均為該類結構。随着研究的深入,發現含有對氨基苯磺酰胺經典結構的磺胺類化合物不僅具有強的抗菌能力，而且修飾後的衍生物還有抗真菌、抗癌、抗寄生蟲、消炎鎮痛、抗糖尿病、抗癫痫、利尿等多種生物活性。
此外, 随着磺胺嘧啶銀（silver sulfadiazine）和磺胺噻唑銀（silver sulfathiazole）等金屬有機化合物作為抗菌藥物被廣泛用于治療局部燒傷感染利用磺胺結構中的氨基、磺酰基、苯環等與無機金屬物通過非共價鍵作用形成金屬超分子絡合物，開發其超分子藥物（supramolecular drugs）研究成為新興研究領域。
為開拓磺胺類化合物的醫藥用途提供新思路。按照其化學結構修飾，可分為下列5類：(1) 磺酰胺基結構修飾；(2) 苯氨基結構修飾；(3) 磺酰胺基和苯氨基結構同時修飾；(4) 其他位點修飾的磺胺化合物；(5) 磺胺類超分子絡合物。（參考文獻：中國科學：化學，DOI: 10.1360/N032016-00029）
迄今，已有許多兩個或兩個以上分子通過非共價鍵力形成的超分子化學藥物應用于臨床，如由兩個氨分子(NH3)和一個 PtCl2分子通過配位鍵形成的金屬超分子絡合物順鉑廣泛用于癌症治療。
許多超分子藥物由于其安全、低毒、不良反應少、生物利用度高、靶向性強、多藥耐藥性小、生物相容性好和療效高以及開發成本低、周期短和成功可能性大等諸多優點而備受廣泛關注。
磺胺結構中磺酰胺基、苯氨基和苯環易通過配位鍵、氫鍵、離子偶極、陽離子-π、π-π堆積、疏水效應以及範德華力等非共價鍵力形成超分子聚集體。因而，許多研究緻力于磺胺類金屬超分子絡合物的研究和開發。
4磺胺類藥物的作用機制
對磺胺藥敏感的細菌，在生長繁殖過程中不能利用現成的葉酸，必須以蝶啶（6-hydroxymethylpterinediphosphate）、對氨苯甲酸（PABA）為原料，在二氫葉酸合成酶（dihydropteroate synthase）的作用下生成二氫蝶酸（dihydropteroic acid）并進一步與谷氨酸生成二氫葉酸（dihydrofolic acid），後者在二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase）的催化下被還原成四氫葉酸（tetrahydrofolic acid）。
四氫葉酸活化後，可參與嘌呤和嘧啶核苷酸（nucleotide）的合成。磺胺藥與PABA的結構相似，可與之競争二氫葉酸合成酶，阻止二氫葉酸的合成，從而發揮抑菌作用。
5結語
綜上所述，已經在臨床使用近九十年的人工全合成傳統抗菌藥磺胺，其經典的結構對氨基苯磺酰胺得到了廣泛的化學結構修飾，特别是磺胺雜環單取代的研究，長達幾十年的活躍開發，已經有幾十種藥物用于臨床，為人類抗擊細菌感染做出了卓越的貢獻。
化學結構修飾後的磺胺衍生物顯示出廣泛的藥用潛力，在抗細菌、抗真菌、抗癌、抗寄生蟲、消炎鎮痛、抗病毒、抗驚厥、抗青光眼、抗糖尿病、抗結核、抗癫痫及相關神經性疾病和利尿藥等多個醫藥領域顯示巨大開發價值。
許多磺胺修飾後的衍生物作為抗菌、抗癫痫、消炎、利尿藥等已廣泛用于臨床，為人類健康發揮着重要作用。磺胺類藥物這棵“老樹”正在繼續“開花”。
最新文章
-
“豫西中醫界之泰鬥喬保均”治療疑難病60年經驗賞析
11小時前 -
回憶、健忘和灑脫
11小時前 -
弘一法師：“真的不忍心告訴你，這個世界隻是一個夢。你一輩子執
12小時前 -
心理學，準的讓你驚叫
12小時前 -
人生，成大器者有四識，知識、見識、膽識、遠識
12小時前 -
俞和：被遺忘的書法家，以古為師，創新在手！
12小時前 -
2024屆新高考II卷語文真題答案及解析
12小時前 -
生前隻是小人物，死後震驚史學界
13小時前
熱門文章
-
每日一誦傷寒論第241條
1周前 -
老張老李侃門球之140篇
2天前 -
診餘雜記（師傳經驗）
4天前 -
為什麼五點鐘要起床答案讓人吃驚！（現在知道還不晚）
1周前 -
這個穴位可以治療多種胃痛腹痛，還可以減肥
5天前 -
治療坐骨神經痛藥酒５方
1周前 -
美麗中國-2870：中國最大的内陸河，塔裡木河
2天前 -
二十四山開門放水作竈真訣開門放水作竈直訣——子山
2天前
有話要說...