2023CSCO指南會|結直腸癌-外科治療部分（超全面）
一、基于 MMR/MSI 狀态制定 M0 結直腸癌術前新輔助治療策略:所有早期非轉移性（M0）結直腸癌的新輔助治療，都基于微衛星不穩定的策略來開展。
2021版CSCO最新指南，針對局部晚期、不可切除的T4b的結腸癌，推薦使用新輔助免疫治療，基于 177和的标準化化療，MSI-H療效不佳。因此外科醫生認為，不可切除的T4b高度微衛星不穩定的局部晚期結腸癌，應該考慮進行新輔助免疫治療。
NCCN指南在2019年就提出了T4b結腸癌患者應該做新輔助化療，2022版才提出做新輔助免疫，比我們晚推薦了一年。
1. MSI-H 結腸癌，新輔助 IO 正式寫進推薦表格：
2023 CSCO指南把推薦細化為Ⅱ級推薦，如果是T4b局部晚期結腸癌會優先檢測高度微衛星不穩定狀态，采取新輔助免疫治療。NICHE-2是針對此類患者的最突出的研究。NICHE-2研究在2018年的歐洲臨床腫瘤學會（ESMO）會議上首次探索了微衛星高度不穩定腸癌的術前新輔助免疫治療。去年在ESMO會議上公布了NICHE-2研究結果，研究對象全都是分期非常晚的高危Ⅲ期結腸癌患者，比如T4b和N2，也就是外科認為可切除的局部進展期患者，且全部為微衛星高度不穩定的患者。他們都接受了2個周期的PD-1納武利尤單抗，以及1個周期的伊匹木單抗的新輔助免疫治療，并在沒有進行任何影像學評估的情況下進行手術。 這項研究主要終點是希望95%的患者能夠安全地完成計劃内的外科手術，不會因為新輔助免疫治療而受到幹擾。這是史上第一次以3年PFS為主要生存終點，希望将PFS從80%提高到93%，獲益11%。結果證明這種治療方案非常安全，即使使用雙重免疫治療，也隻有2%的患者可能會幹擾手術計劃。從次要終點來看，有67%的患者達到了pCR，而95%的患者達到了MPR，也就是在顯微鏡下腫瘤細胞殘留不超過5%。因此，提示未來可能是以免疫治療為主的綜合治療，而不再是以外科為主。特别是對于沒有發生遠處轉移微衛星高度不穩定的結腸癌患者。
今年CSCO指南在直腸癌中的推薦考慮到了療效和功能的平衡。即使是非常早期的T1、T2病例，如果傳統外科手術可能影響患者功能，也應該首先檢測微衛星高度不穩定的狀态。因為對于微衛星高度不穩定的病人，單純的免疫治療就能完全治愈疾病，而無需傳統的放療、化療和手術。
2.進展期結直腸癌以 MMR/MS 狀态進行分層，增加注釋：對于 dMMR 患者，可考慮新輔助免疫治療；對于 pMMR LARC 增加多個小樣本研究顯示聯合 IO 可提高 pCR 的注釋。
局部進展期的直腸癌，根據微衛星不穩定的狀态将疾病分為pMMR、MSS和dMMR三種類型。對于dMMR病例，應直接推薦術前新輔助免疫治療，以優先考慮功能和療效。盡管有許多小規模Ⅱ期臨床研究支持，在pMMR患者中是否聯合免疫進行術前新輔助治療仍存在争議。術前新輔助化療加免疫有可能提高治療效果，但是需要慎重推薦。需參考臨床研究或以多學科讨論和案例讨論來制定治療方案。要重點關注新輔助免疫治療在直腸癌中的應用情況。
2022年ASCO和NEJM同步發表的重要臨床研究，入組了18例微衛星高度不穩定性進展期直腸癌患者，單獨應用PD-1單抗治療9個周期，14個病例全部達到cCR，因此提出了可以進行watch&wait"，不需要化療、放療或手術治療。研究入組了17例dMMR的直腸癌患者，使用信迪利單抗單藥新輔助免疫治療，患者中cCR和pCR的總體達到了75%。
3.MSI-H 早期直腸癌 II 級推薦有保肛意願增加 IO 推薦的注釋：這是一個非常經典的案例。入組的第8位病人是一位26歲的女研究生，剛畢業就發現患有局部進展期的直腸癌，距離肛門隻有10公分，當時醫生告訴她如果做手術就難以保住肛門，而做放化療則會影響她的卵巢、子宮和生育功能，是典型林奇綜合征。經過MSI-H篩查後，她被納入臨床研究中。經過4個周期的治療後，達到了完全緩解（cCR）。完成8個周期的治療後一直處于觀察中。迄今為止，她的腫瘤已經完全消失。因此，無論是早期結腸癌還是直腸癌，新輔助治療策略未來都應做出重大調整，即基于微衛星不穩定的狀态進行治療。哪些患者需要進行新輔助治療，因人而異的，下面是一些策略。
NCCN 2023年版的結直腸癌指南将根據微衛星不穩定的狀态開始治療。
ctDNA可以用來檢測微小殘留病竈，未來會用于評估治療後的腫瘤是否已被完全清除。目前除了血液系統腫瘤，ctDNA檢測在所有的實體瘤中都得到了廣泛的應用，而結腸癌更常見。
2022年版CSCO指南就已經提出了ctDNA檢測MRD。由于目前資料還不是很完善，我們需要更多的證據來支持這個技術在實踐中的應用。
二、ctDNA 檢測 MRD 在結腸癌術後輔助化療決策的價值：
1.病理學診斷原則增加注釋 「s」，描述 ctDNA 檢測 MRD 的價值，重點介紹技術方法優缺點：
更新的病理學指南提示，當前檢測MRD非常需要技術。在檢測tumor 的技術方案中，有兩種主要方法：一是tumor-，即先從原發腫瘤組織中進行檢測，然後再制定定制化的panel；另一個是tumor-naive。這兩種方法的優劣尚未明确，未來需要更多的臨床研究來加以确定。但個人認為，越來越多的數據支持tumor-的這種ctDNA MRD檢測方法，這可能是腸癌MRD未來發展的主要方向之一。
2.術後輔助治療增加注釋 「i」 關于 研究 MRD 結果的描述：
今年的CSCO指南也提出了在制定Ⅱ期結腸癌化療決策時需要參考MRD檢測結果。主要證據來自于去年澳大利亞的 II研究。該研究入選的Ⅱ期結腸癌患者：1/3按照臨床慣例進行治療，2/3進行MRD檢測，陽性的進行治療，陰性的則不治療。
這項研究演示了MRD檢測的加法和減法。通過MRD檢測，需要化療的人數從28%減少到15%，這是“減法”。同時，在化療方案中進行了“加法”，MRD陽性的患者中，有90%使用奧沙利鉑方案，而MRD陰性的患者中隻有10%使用奧沙利鉑方案。最終的結果是，兩組患者的生存率完全相同。因此，從社會和國家的角度來看，基于MRD的更加精準的治療是完全可行的。
MRD仍然存在很多技術問題，但可以指引一部分個性化的輔助治療決策。臨床醫生應該甄别未來是使用ctDNA突變技術還是甲基化的技術。在ctDNA突變技術方面，需要考慮使用tumor-還是tumor-naive的方法。未來應該持續關注并開展更加前瞻性的臨床研究。總的來說，今年的指南更新不多，但有一點非常重要一定要根據微衛星不穩定狀态開展新輔助治療。建議将這些信息傳達給同行，促進更加精準的治療決策。
劉雲鵬教授、張豔橋教授，盛玮琪教授和王峰教授點評：1.指南的目的是為了提高規範性而不是提高探索性。指南中的影像評估和腸癌術前的同步放化療非常值得關注，這兩個方面是國家的弱項，急需通過指南進一步加強。在基層醫院中，沒有腫瘤專科影像醫生，影像評估是一個比較大的挑戰，腫瘤影像學相對于普通影像學的難度更大。希望通過指南，能夠不斷地提高基層醫院的規範性。2.影像學的專科和精細化對腸癌的診療模式的貢獻非常大.3.内科一直在讨論MSI-H，幾乎沒有MSS腸癌，期待大家在MSS型腸癌基礎研究領域或臨床研究領域去做貢獻，這些才是真正能改變腸癌未來5年生存率的關鍵。4.ctDNA等新型的病理分子檢測技術，離不開更多的能在實踐中運用的臨床研究數據的支撐。同時也需要病理實驗室，通過努力更快的讓這些檢測方法在臨床上标準化，獲得結果一次性評價，真正在臨床決策中體現其價值。所以在真正的臨床實踐中，提醒各位臨床專家，在運用這些檢測和使用這些數據時，一定要使用經過認證的平台，同時要做到質控，保證數據真實性，從而用于臨床實踐。5.對于dMMR，MSI-H腸癌的局限期或早中期的治療，存在一定難度的。新輔助已經有很多證據了，但是現在越來越多的患者是在手術之後來咨詢，比較缺乏輔助治療的證據。在臨床上會遇到到各種各樣的病例，建議CSCO可以牽頭做更多MSI-H輔助治療的臨床研究。對于精準治療，因為95%的晚期患者都是pMMR的狀态，這部分的患者是否可以有新的方案将免疫的冷腫瘤轉化為熱腫瘤，我們中心最近也即将啟動一項相關的Ⅲ期臨床研究，MRD檢測的局限是瘤種依賴性，結直腸癌的證據非常多，但其他瘤種目前還沒有太多的證據，在胃癌裡MRD就不是特别有預測效能的檢測方式，在未來也應做相關的探索。
采編：周天苗
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