【藥品安全】重慶市頭孢菌素類抗菌藥物皮膚過敏試驗共識

頭孢菌素是臨床應用最為廣泛的抗菌藥物之一，目前關于頭孢菌素在使用前是否進行皮膚過敏試驗（以下簡稱“皮試”）仍存在較大争議。為此，重慶市藥事管理質量控制中心及重慶市醫學會臨床藥學專委會組織醫療、藥學、護理專家，經過文獻檢索、評價，結合國内現有規章，撰寫該共識，供各醫療機構參考，以期提高臨床醫護人員、藥師等專業人員對頭孢菌素過敏反應的認識，規範臨床實踐，降低醫療風險。

一、頭孢菌素的緻敏機制

頭孢菌素以7-氨基頭孢黴烷酸(7-AcA) 為母核，含有7 位的R1取代基和3位的R2 取代基，其β-内酰胺環、與β-内酰胺環并合的雜環以及環上的側鍊取代基都可能引起不同程度的過敏反應（圖1）。但頭孢菌素引起過敏反應的化學機制尚未完全闡明，現有研究認為，頭孢菌素緻敏的主要原因是β-内酰胺環開環生成以R1側鍊為主的抗原決定簇，從而産生IgE介導的速發型過敏反應[1,2]。由于不同頭孢菌素具有不同的R1側鍊，故其抗原決定簇亦不相同。與青黴素類抗生素(圖2)相比，頭孢菌素的過敏反應發生率較低，這與頭孢菌素的環結構較青黴素類更加穩定有關。

二、頭孢菌素類皮試的研究現狀

1.藥物過敏反應的類型以及皮試的預測價值

藥物過敏反應按照發生機制可分為：①Ⅰ型過敏反應，由IgE介導，引起過敏性休克、荨麻疹、喉頭水腫和支氣管哮喘等；②Ⅱ型過敏反應，由細胞毒/抗體/補體複合物介導，引起溶血性貧血、粒細胞缺乏、血小闆減少等；③Ⅲ型過敏反應，由IgG、IgM免疫複合物介導，引起血清病、藥物熱；④Ⅳ型過敏反應，由細胞免疫介導，引起接觸性皮炎、遲發性荨麻疹、嗜酸性粒細胞增多等。

臨床通常按照過敏反應發生的時間将其分為：①速發型過敏反應，即Ⅰ型過敏反應，多于用藥後1h内出現，少數可延遲至6h後出現；②遲發型過敏反應，即Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型過敏反應，通常在給藥1h後出現。

藥物皮試僅能預測Ⅰ型過敏反應（速發型過敏反應），對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型過敏反應不具備預測價值。

2.影響頭孢菌素皮試結果的因素[9-12]

目前尚無頭孢菌素皮試的統一标準，臨床上對皮試液的選擇、藥物濃度、判斷标準等存在較大差異，此外，諸多的混雜因素也可直接影響皮試的結果。

（1）皮試液濃度及液量

皮試液濃度過高，受試部位受刺激過大可造成假陽性結果；皮試液濃度過低，則可造成假陰性結果。注入皮内的藥液量過多，初始皮丘過大，局部反應增強，可誤判為陽性結果；注入皮内的藥液量過少（如

（2）皮試液的配置

皮試液放置時間過長或放置溫度過高，均可能造成頭孢菌素水解，水解産物刺激機體産生相應抗體誘發過敏反應。選擇不同的溶媒（滅菌注射用水或生理鹽水）也會對皮試結果産生不同的影響。

（3）受試者敏感性

受試者皮膚敏感性較高，如嬰幼兒、皮膚劃痕試驗陽性者易出現假陽性；受試者皮膚不敏感，如高齡、膚色過深者易出現假陰性。

（4）消毒液的影響

受試者對皮膚消毒劑過敏（如患者對酒精等過敏），或皮試時消毒液未幹，消毒液随針眼滲入皮内，産生刺激也可出現假陽性反應。

（5）用藥史

近期使用或正在使用抗組胺藥或糖皮質激素者，可導緻皮試出現假陰性。

（6）人為因素

皮試實際操作、判定時間、判斷标準均受到人為因素幹擾，均可能造成結果的誤判。

（7）生理變化

介導速發過敏反應的IgE抗體，會随着時間推移逐漸減少，皮試陽性的患者，在長時間不接觸目标藥物後，再次進行皮試，可能出現陰性結果。

3.頭孢菌素的交叉過敏

（1）與青黴素的交叉過敏

在針對一代頭孢菌素（主要是頭孢噻吩和頭孢噻啶）的研究中，提示其與青黴素的交叉過敏比例達到10%，但在針對二代和三代頭孢菌素的研究中，交叉過敏的比例不足2%[13,14]。一項Meta分析證實，在青黴素過敏的患者中，一代頭孢菌素過敏反應的發生率較高[15]。有數個針對相同側鍊的頭孢菌素與青黴素的研究證實，含有相同側鍊的青黴素與頭孢菌素間存在具有臨床意義的交叉過敏反應。同時，一項納入了41名青黴素過敏患者的研究發現，使用與青黴素不同側鍊的頭孢菌素，未發生任何過敏反應[16]。因此，普遍認為頭孢菌素與青黴素發生交叉過敏反應的主要原因是由于具有相同或相似側鍊，而非β-内酰胺環。

（2）頭孢菌素間的交叉過敏

頭孢菌素間的交叉過敏同樣是由相同或相似的側鍊引起。在頭孢菌素降解過程中，保留較多結構的R1側鍊成為交叉過敏反應的主要因素。例如頭孢曲松、頭孢噻肟和頭孢吡肟均具有相似的R1側鍊，有研究發現對上述某個藥物過敏的患者對其它兩個藥物亦發生交叉過敏反應，而R1側鍊不同的頭孢菌素間發生交叉過敏反應的比例較低[5]。

表1 含有相同或相似R1側鍊的β-内酰胺類藥物

含有相同R1側鍊的各組藥物

第一組

第二組

第三組

第四組

第五組

第六組

阿莫西林

頭孢羟氨苄

頭孢丙烯

頭孢曲嗪

氨苄西林

頭孢克洛

頭孢氨苄

頭孢拉啶

頭孢來星

頭孢曲松

頭孢噻肟

頭孢泊肟

頭孢妥侖

頭孢唑肟

頭孢吡肟

頭孢西丁

頭孢噻啶

頭孢噻吩

頭孢孟多

頭孢尼西

頭孢他啶

氨曲南

含有相似R1側鍊的各組藥物

第一組

第二組

第三組

第四組

第五組

第六組

青黴素

頭孢噻肟

頭孢西丁

頭孢克洛

頭孢羟氨苄

頭孢呋辛

頭孢噻肟

頭孢他啶

頭孢曲松

頭孢他啶

頭孢噻肟

頭孢他啶

頭孢吡肟

表2 含有相同或相似R2側鍊的β-内酰胺類藥物

含有相同R2側鍊的各組藥物

第一組

第二組

第三組

第四組

第五組

第六組

頭孢氨苄

頭孢羟氨苄

頭孢拉啶

頭孢噻肟

頭孢噻吩

頭孢來星

頭孢匹林

頭孢呋辛

頭孢西丁

頭孢替坦

頭孢羟唑

頭孢美唑

頭孢匹胺

頭孢克洛

氯碳頭孢

頭孢布坦

頭孢唑肟

含有相似R2側鍊的各組藥物

第一組

第二組

頭孢地尼

頭孢克肟

頭孢他啶

頭孢磺啶

三、國内外頭孢菌素皮試的相關争議

英國過敏和臨床免疫學學會(The for & ，BSACI)以及歐洲過敏反應和臨床免疫學學會( of and ，EAACI)指出，目前對青黴素以外的β内酰胺類皮試仍缺少可靠證據，其陰性預測價值并不準确，但指南建議既往有青黴素過敏史的患者須接受青黴素和特定頭孢品種的雙重皮試[1]。

日本在2004年前的頭孢菌素類藥品說明書中，均注明“使用前需要進行皮額皮試[17]。

美國過敏哮喘與免疫學會( of , and ，AAAAI)、美國過敏哮喘與免疫學院( of , and ，ACAAI)以及過敏哮喘和免疫聯合委員會( of ， ，JCAAI)聯合頒布的“2010過敏反應診斷與管理施行準則更新版”中說明，對于必須接受頭孢菌素類藥物治療而既往有青黴素過敏史的患者，可行青黴素皮試；若試驗陰性則可以給予頭孢菌素類藥物；若試驗陽性可接受另一種非β-内酰胺類抗菌藥物或通過階梯性激發試驗或快速脫敏後再接受頭孢菌素類藥物治療[18]。

韓國Yoon等[7]進行的一項前瞻性研究，将1421例需使用頭孢菌素進行術前預防用藥的患者，事先使用頭孢菌素和青黴素G進行皮内敏感試驗，無論皮試結果為陰性或陽性，所有患者均經靜脈途徑給予皮試過的頭孢菌素。結果顯示，74例患者對至少1 種頭孢菌素皮試呈陽性，但這些患者在接受皮試陽性的藥物後均未出現速發型過敏反應；4例皮試結果呈陰性的患者，在接受皮試陰性的藥物後卻出現了荨麻疹和瘙癢。該研究者認為，頭孢菌素皮試的敏感性太低，不能有效預測速發型過敏反應。

中國李蕊等[8]對兒童群體進行研究，結果顯示頭孢菌素皮試假陽性率為80.67%，假陽性的患兒使用頭孢菌素僅3例出現皮疹，無一例出現過敏性休克；在3例出現皮疹的患兒中，2例有哮喘病史，停用頭孢菌素及加用地塞米松抗過敏治療約0.5h後患兒皮疹消失。

國内暫無關于頭孢菌素皮試的權威文件或指南。其中，《中華人民共和國藥典》《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015版）》和《新編藥物學》等權威資料均未對頭孢菌素皮試做出明确規定。北京藥學會抗生素專業委員會于2008年發布《頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識》指出，如果藥品說明書明确規定需要進行皮試則必須做；如果未明确規定，則需根據患者是否為過敏體質、既往藥物過敏史、患者的患病嚴重程度等綜合考慮是否進行皮膚過敏試驗[19]。

四、關于頭孢菌素皮試達成的共識

綜上所述，盡管暫無高質量的直接證據證明頭孢菌素皮試是否有效，但基于當前大量的間接臨床研究及對頭孢菌素過敏機制的研究分析，專家組就頭孢菌素皮試的相關問題達成以下共識：

1. 頭孢菌素皮試對過敏反應的預測價值尚不明确。頭孢菌素導緻過敏反應的機制尚未完全闡明，對頭孢菌素皮試的影響因素較多，皮試液的品種、濃度、配置、操作規範等沒有統一的标準，因此頭孢菌素皮試預測價值極低。

2.藥品說明書未提及皮試的頭孢菌素，不推薦進行皮試。頭孢菌素皮試陽性雖對預測速發型過敏反應有一定價值。但由于假陽性率高，易使患者錯過最佳用藥方案；而由于假陰性率高，則可能誤導臨床醫護人員，輕視患者暴露于過敏反應的風險，産生不必要的糾紛。

3.皮試方法。若藥品說明書明确規定需進行皮試，建議藥品生産企業提供具有循證醫學證據的皮試液、皮試方法及皮試結果判斷标準供醫療機構實施皮試；若藥品生産企業不能提供上述資料，基于對頭孢菌素緻敏機制的認識，建議以原藥（拟使用的藥品及批号）使用0.9%的生理鹽水進行稀釋，終濃度為300µg/ml-500µg/ml，皮内注射0.1ml，結果判定參考青黴素皮試規範。皮試液即配即用。

4.醫師開具用藥醫囑/處方前，應仔細采集患者過敏史。過敏史内容包括：具體用藥史（盡量精确到某一品種，過敏反應發生及持續時間，緩解方式等）、過敏症狀（皮疹、呼吸困難、低血壓、過敏性休克等）、既往過敏疾病史（如荨麻疹、支氣管哮喘等，以及疾病所處階段，如急性發作期、慢性持續期和臨床緩解期）、家族史（父母、親兄弟姐妹），籍以指導臨床對頭孢菌素類藥品的選擇。

5.某種頭孢菌素過敏不代表禁用所有頭孢菌素。基于對頭孢菌素交叉過敏機制的認識,患者對青黴素或某一種頭孢菌素過敏并不表明禁用其它品種的頭孢菌素。臨床應根據患者發生過敏反應的嚴重程度進行判斷，謹慎選擇與緻敏藥物不同側鍊（尤其R1側鍊）的其它頭孢菌素進行治療。

6.保障必要的過敏性休克搶救措施。全市醫療機構（包括社區衛生站、個體診所）應配備必要的嚴重過敏反應搶救藥品及設施，方便醫護人員快速有效的實施搶救。在頭孢菌素皮試期間以及首次用藥1小時内（即使皮試結果陰性）均應該密切監護，随時應對可能發生的速發過敏反應。

7.該共識适用于頭孢菌素類、頭黴素類及氧頭孢烯類抗菌藥物。頭孢菌素類藥物包含第1-4代，以及頭孢菌素類與酶抑制劑的複方制劑。

共識編寫專家組成員

執筆：劉宇，宋捷，曾钰（重慶醫科大學附屬第一醫院）

專家委員會成員（排名不分先後）：邱峰，黃文祥（重慶醫科大學附屬第一醫院）；谷容（重慶醫科大學附屬兒童醫院）；錢妍（重慶醫科大學附屬第二醫院）；金梅（重慶醫科大學附屬永川醫院）；金蜀蓉，石萍（重慶市人民醫院）；夏培元，毛青（陸軍軍醫大學第一附屬醫院）；張蓉（陸軍軍醫大學第二附屬醫院）；劉玲（重慶大學附屬中心醫院）；彭其勝（重慶市涪陵中心醫院）；馮力（重慶市合川區人民醫院）；李苌清（重慶市紅十字會醫院）；王馨（重鋼總醫院）；王芝梅（重慶市北碚區中醫院）；廖祖松（重慶市巴南區人民醫院）；趙池（重慶市忠縣人民醫院）；範洪（重慶市南川宏仁醫院）。

附件

頭孢菌素嚴重過敏反應搶救措施

一、症狀評估

監測患者是否存在氣道、呼吸、循環、意識等改變。臨床症狀包括：皮疹伴瘙癢，喉頭水腫，呼吸困難，嘔吐，腹痛，低血壓等。

二、急救處理

1. 切斷過敏原：立即停止使用頭孢菌素類藥物。

2. 保持呼吸道通暢：清除呼吸道分泌物，給予吸氧。若患者有明顯氣道腫脹、哮鳴或呼吸驟停，立即給予氣管插管。

3. 盡早建立靜脈通道。

4. 抗休克治療

（1）靜脈滴注0.9%生理鹽水維持組織灌注

（2）血管活性藥物

①腎上腺素皮下或肌内注射（首選為肌内注射），成人每次0.2mg-0.5mg，小兒0.01mg/Kg（每次最大劑量0.5mg），如需要可5-15分鐘重複給藥一次。

②數次肌内注射腎上腺素且積極液體複蘇治療無效的患者，可給予腎上腺素稀釋液靜脈滴注。輸注速度0.1-1μg/Kg.min（成人或小兒），根據患者血壓、心率情況逐步調整。

制備腎上腺素稀釋液：

1mg腎上腺素加入生理鹽水，得到1μg/ml稀釋液；

2mg腎上腺素加入生理鹽水，得到2μg/ml稀釋液；

4mg腎上腺素加入生理鹽水，得到4μg/ml稀釋液；

輸注速度

1μg /ml

稀釋液用量

2μg /ml

稀釋液用量

4μg /ml

稀釋液用量

備注

0.1μg/Kg.min

360ml/h

180ml/h

90ml/h

稀釋液用量按照60Kg體重計算

0.5μg/Kg.min

/h

900ml/h

450ml/h

1μg/Kg.min

/h

/h

900ml/h

③若初始肌内注射腎上腺素治療無反應，成人可使用0.025mg-0.05mg緩慢靜脈推注（1mg腎上腺素稀釋于100ml生理鹽水進行，取稀釋液2.5ml-5ml靜脈推注），如需要可5-15分鐘重複給藥一次直至臨床症狀改善。

重要提示：與肌内注射腎上腺素相比，靜脈推注腎上腺素會帶來更多的心血管并發症，應盡可能避免使用；嬰兒和兒童使用腎上腺素靜脈推注的有效性和安全性的數據很少，應避免使用。

（3）抗組胺藥：苯海拉明肌内注射，成人20mg，或異丙嗪肌内注射，成人25-50mg，小兒0.125mg/Kg；可給予雷尼替丁緩慢靜脈推注，成人50mg，小兒1-2mg/Kg。

（4）糖皮質激素：地塞米松靜脈推注5-10mg，或氫化可的松靜脈滴注200mg-400mg（稀釋于5%-10%葡萄糖溶液100ml-200ml中），或甲基潑尼松龍靜脈滴注1-2mg/kg.d。

5. 密切監護：予以心電監護，密切觀察患者血壓、心率、呼吸變化情況。

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文：重慶藥事管理質量控制中心