維生素D，抗新冠的意外幫手？
研究表明，維生素D可以在調節免疫功能、減少細胞因子風暴等方面發揮作用；随機對照的臨床試驗（前瞻性研究）證明，維生素D水平與新冠感染嚴重程度以及死亡率之間存在相關性。
對于普通人，保持合理膳食和良好的生活習慣即可獲得充足的維生素D，過度補充可能造成藥物不良反應。
撰文| 維羅妮卡新冠感染後，身體基礎情況良好的年輕人可能會經曆“不堪回首”的一周，好在絕大多數人都能靠自己的免疫力扛過去。而很多老年人，沒能挺過年關，令人悲傷。
除了接種疫苗、保持身體健康、努力提高自身免疫力外，我們還有什麼能對抗新冠病毒的幫手嗎？答案或許有些出乎意料——是我們都不陌生，但往往容易忽視的維生素D。
1維生素D缺乏與新冠感染有關嗎？
多項研究表明，維生素D水平與新冠感染存在相關性。一個基于23項研究的荟萃分析 （總病例數n=2692） 顯示[1]，維生素D缺乏與新冠感染重症發生率和死亡率的增加相關，但二者間的因果關系尚未得到證實。
一項巴塞羅那的觀察性研究表明[2]，在460萬遵醫囑服用膽鈣化醇 （cholecalciferol，維生素D3） 或骨化二醇 （calcifediol） 的社區居民中，治療後血清25-羟維生素D （25OHD，維生素D在體内的主要存在形式） 水平達到30ng/mL以上的患者，與未補充維生素D的患者相比，新冠感染的發病率、重症發生率和死亡率都降低了一半左右。
另一項在美國4599名退伍軍人中進行的研究顯示[3]，當患者的血清25OHD水平從15ng/mL升至60ng/mL時，新冠感染導緻的住院率可以從24.1%降至18.7% （p=0.009） ，新冠死亡率由10.4%減少到5.7% （p=0.001） 。這項觀察性研究，是證明血清25OHD水平與COVID-19嚴重程度間存在因果關系的有力證據。
現有證據大部分來自于觀察性研究，而随機對照的臨床試驗 （前瞻性研究） ，才是能證實維生素D缺乏與新冠感染存在相關性的直接證據。2022年5月，一項在法國9間醫療中心進行的多中心、随機、對照、非盲、優效性臨床試驗 （總病例數n=254） 發表[4]，首次揭示高危人群中，在感染新冠的72小時内口服高劑量 （400,000IU，IU為國際單位，1IU=0.025μg） 維生素D3組與口服标準劑量（50,000IU）維生素D3組相比，高劑量組感染後14天死亡率明顯降低 （6% vs 11%，HR=0.33） ，但28天死亡率無明顯差别 （15% vs 17%， HR=0.70） 。研究者認為，如果持續而非僅單次補充維生素D，可能提高長期生存率。除此之外，與标準劑量組相比，高劑量組的藥物副作用并未增加。
衆所周知，維生素D在骨的形成和血鈣代謝中發揮着關鍵作用。它在機體中還扮演着許多重要角色。早在新冠疫情暴發以前，已有臨床研究證實，血清低25OHD水平與急性呼吸道感染 （包括流感病毒感染） 、社區獲得性肺炎發生率的增加相關[5]。
此外，多項研究表明，維生素D缺乏與許多疾病的發生存在關聯，包括感染性疾病、自身免疫病、冠心病、糖尿病和癌症。這些基礎疾病都會導緻新冠感染重症及死亡風險的增加，但有研究者認為，在這其中更關鍵的因素是與之相伴的維生素D缺乏狀态，而非基礎疾病本身[6]。2
其他維生素對新冠有作用嗎？
除維生素D以外，其他維生素與新冠感染是否有相關性呢？根據體外分子研究和動物研究模型，多種維生素均具有抗新冠病毒感染的潛能，但缺乏臨床證據支持。
維生素A能夠刺激T細胞的增殖和分化、減少氧自由基和增加肺泡表面活性物質；維生素B1參與糖、脂肪和蛋白質代謝，它的缺乏會損傷細胞膜功能、誘發炎症反應；維生素C與吞噬細胞的吞噬作用、白細胞的趨化作用及T細胞的增殖和分化相關，還具有抗氧化功能；維生素E能夠延緩“免疫衰老”， T細胞、中性粒細胞和NK細胞随年齡增長而作用減退，維生素E能改善免疫細胞功能、對抗氧自由基[7]。
1級和2級循證醫學證據支持維生素B1、維生素C和維生素D在急性呼吸窘迫綜合征 （ARDS） 和膿毒症的治療中的應用，而ARDS和膿毒症與新冠感染的臨床表現有一定相似之處。目前的臨床研究證據表明，維生素C在新冠感染中的作用仍不确定，有待大樣本量、設計良好的随機對照試驗進一步證實[8]。而維生素A、維生素B1和維生素E在新冠感染中的作用，尚缺乏相關的臨床證據。
3
維生素D對抗新冠病毒感染的可能機制
維生素D在機體免疫功能的調節中發揮着雙重作用。一方面，維生素D可以激活非特異性免疫，增強機體的抗病毒能力；另一方面，維生素D能夠抑制炎症反應，阻止細胞因子風暴的發生。
研究顯示[5]，維生素D可以增強細胞間連接，鞏固皮膚黏膜的物理防護屏障。并且，維生素D可以誘導組織蛋白酶抑制素 （cathelicidin，又名抗菌肽） 和防禦素 （defensin） 的分泌，阻止細菌、真菌和病毒入侵細胞，同時抑制病毒的自我複制。維生素D還能增加toll樣受體 （TLR） 的表達[9]，幫助識别入侵的微生物，進而激活非特異性免疫應答，可能起到抗新冠感染的作用。
炎症細胞因子大量分泌引起的細胞因子風暴，是導緻新冠感染向重症發展的關鍵因素之一。而維生素D能夠抑制1型輔助性T細胞 （Th1細胞） 的增殖，從而減少幹擾素 （IFN-γ） 、腫瘤壞死因子 （TNF-α） 、IL-1、IL-6等促炎細胞因子的分泌。與此同時，維生素D能影響T細胞的分化，促進17型輔助性T細胞 （Th17細胞，促炎性） 向調節性T細胞 （T-reg細胞，抗炎性） 轉變，并促進巨噬細胞分泌IL-10等抗炎細胞因子。由此，維生素D能夠減少細胞因子風暴的發生，阻止或延緩新冠感染向重症發展[5]。
此外，維生素D在對抗新冠感染中發揮的作用，還與ACE2受體相關。ACE2即血管緊張素轉化酶2，是新冠病毒感染肺泡細胞與腸道上皮細胞的主要結合受體。維生素D能夠增加可溶性ACE2的酶濃度[6]，可溶性ACE2與新冠病毒結合，可以降低遊離病毒的含量，從而減少病毒與細胞表面ACE2受體結合的機會，阻止病毒入侵。
ACE2在腎素-血管緊張素-醛固酮系統 （RAAS系統） 中發揮着重要作用，能夠直接催化血管緊張素2 （Ang II） 的代謝，降低Ang II的含量。在新冠感染發生後，機體會下調細胞表面的ACE2受體，造成Ang II水平的升高。高水平的Ang II具有強烈的縮血管效應，可以導緻急性呼吸窘迫綜合征 （ARDS） 、心肌炎及急性腎損傷 （AKI） 的發生。而高水平的維生素D一方面能增加可溶性ACE2，另一方面可以降低血清中腎素的濃度[10]，從而增加Ang II的代謝、減少Ang II的生成，減輕新冠感染引起的組織損傷。
與此同時，有研究表明[11]，維生素D對受損的上皮組織和器官損傷具有直接的修複作用，且可能起到抗纖維化的效果。上述機制已在體外實驗和動物實驗中得到初步證實，但想要弄清在人體中維生素D對抗新冠感染的具體機制，仍需更多的臨床證據。4
人群中維生素D缺乏十分普遍
人體内的維生素D，約20%來自于日常飲食 （主要為奶制品、魚肝油） ，80%來自于紫外線的作用。維生素D是一種類固醇激素，當我們曬太陽時，人體皮膚中的7-脫氫膽固醇 （7-dehydrocholesterol） 在紫外線 （UVB） 的照射下能轉化為維生素D。
黑色素 （melanin） 是由黑素細胞産生的一種含吲哚的聚合物，決定了我們皮膚和頭發顔色的深淺。黑色素能夠減少UVB的穿透，這一方面降低了皮膚癌的發生率，另一方面也減少了維生素D的産生。不同人種的皮膚黑色素含量存在差異，維生素D的合成速率也不盡相同。通常而言，有色人種中維生素D缺乏更為常見。
據估計，在全世界人口中，約有十億人存在維生素D缺乏[12]。一項基于40個國家的人群統計研究顯示[13]，超過50%的人口存在維生素D缺乏 （血清25OHD<20ng/mL） 。在印度，維生素D缺乏的人數超過全國總人口的70%，這可能與他們生活習慣有關。在歐洲，這個數字約為40%，加拿大約為47%，美國約為24%[14]。在我國，情況也同樣不容樂觀。2009年，有學者綜合了過去20年來我國發表的有關人群維生素D營養資料，發現39.2%的人群存在維生素D缺乏，其中80%的孕婦和全部新生兒都存在維生素D缺乏[15]。過去的十餘年間，我國人民營養保健意識和營養水平有所提升，但尚缺乏能反映我國民衆維生素D營養狀況的大樣本人群研究。
新冠疫情暴發以來，人們的生活方式經曆了巨大的變化，許多人居家辦公、減少戶外活動。由于曬太陽的時長減少，人群維生素D缺乏的比例可能進一步增加。與年輕人相比，老年人更易患維生素D缺乏，最主要原因是老年人皮膚中7-脫氫膽固醇含量下降，導緻維生素D生成量減少；還與室外活動較少、不良生活方式 （如喝酒等） 和睾酮水平下降等因素相關[16]。
5
我們需要常規補充維生素D嗎？
既然維生素D有這麼多潛在好處，在治療新冠感染時，我們應該常規使用維生素D嗎？
法國的臨床研究表明[4]，在确診新冠的72小時内口服高劑量維生素D，能夠減少高危患者的14天死亡率 （但不改變28天死亡率） ，且未發現副作用的增加。另一項西班牙的臨床研究顯示[17]，早期補充高劑量維生素D能降低新冠住院患者進入ICU的比例。但要注意的是，目前為止的研究數據多是基于德爾塔毒株，而非現在流行的奧密克戎毒株。
許多研究者認為，雖然維生素D在對抗新冠病毒感染中的具體作用機制有待進一步研究，但維生素D對免疫功能的調節作用已得到證實。鑒于維生素D安全性高、價格便宜，且為易獲取的常用藥劑，将其加入高危患者的新冠感染治療方案中是一個好的選擇 （目前我國《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》中未提及加入維生素D治療） 。但在臨床應用時，需要注意特殊人群用藥 （如藥物代謝酶及受體基因多态性） 、合并用藥情況，避免脫水、高鈣血症等藥物毒性的發生。
然而，根據現有證據，補充維生素D對治療新冠後遺症效果不佳。但另一方面維生素D缺乏在一般人群中被證實與疲倦、乏力相關[18]，而這恰恰是新冠最常見的後遺症。新冠病毒感染後會下調細胞核内的維生素D受體 （VDR） 表達量[6]，因而在感染初期維生素D或許能發揮較大作用，在感染後期卻作用有限。除新冠病毒外，VDR表達量的下調在巨細胞病毒感染、乙肝病毒感染和丙肝病毒感染中也有報道。
那麼對于普通人而言，有沒有必要常規補充維生素D來預防新冠呢？維生素D補劑也是一種藥物，如果本身不存在維生素D缺乏，過度補充可能造成藥物不良反應。根據我國《維生素D與成年人骨骼健康應用指南》推薦[19]，血清25OHD低于20ng/ml，且具有下列高危因素者建議接受維生素D補充治療：
1. 具有維生素D缺乏的危險因素，如室外活動少、黑皮膚等； 2. 骨質疏松病史； 3. 應用抗骨吸收藥物治療骨病； 4. 應用抗癫痫藥物或口服糖皮質激素； 5. 血清甲狀旁腺激素升高。
如果血清25OHD水平在安全範圍内，無需額外補充維生素D，可通過增加日光暴露和日常飲食來維持充足的維生素D水平。每日日曬時間以10~30分鐘為宜，日常飲食中維生素D含量豐富的食品包括動物肝髒、蛋黃、魚肝油、奶制品、堅果及海産品。
根據《中國居民膳食營養素參考攝入量》推薦，成年人建議每日攝入10~15μg維生素D、2600單位維生素A （男性，女性為2300單位） 、1.4mg維生素B1 （男性，女性為1.2mg） 、100mg維生素C、23.4單位維生素E，以及800~1000mg鈣。美國國家醫學院的推薦值與此稍有差異：成年人建議每日攝入15~20μg維生素D、3000單位維生素A （男性，女性為2310單位） 、1.2mg維生素B1 （男性，女性為1.1mg） 、90mg維生素C （男性，女性為75mg） 、22.4單位維生素E，以及1000~1200mg鈣。
參考文獻
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