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神經損傷,靠“斷食”能促進再生?《自然》研究揭示意想不到的修複機制

▎藥明康德内容團隊編輯

對于神經損傷的患者來說,治療一直是個難題。 這是因為 神經細胞的軸突再生效率極低 軸突是神經細胞向外伸出的一條細長纖維,電化學信号沿着軸突向其他細胞傳送,當這條信号樞紐遭到破壞又難以修複時,感覺、運動或自主神經功能等往往會部分或全部喪失。

“目前除了手術重建之外,沒有針對性的治療方法,而手術重建也隻在一小部分病例中有效。”英國帝國理工學院(Imperial College London)的神經科學家Simone Di Giovanni教授指出,“這促使我們研究 生活方式的改變是否有助于康複 。”
飲食方案就是Di Giovanni 教授所指的一種生活方式。在一篇新近發表于頂尖學術期刊《自然》的研究論文中,Di Giovanni教授領銜的研究團隊通過小鼠實驗證明,間歇性斷食可以幫助受損神經軸突再生,并且首次揭示了這背後令人意外的一個機制:腸道細菌的代謝活動對神經修複發揮了重要作用


研究人員在論文中指出,越來越多的證據表明,運動、豐富的環境、包括“間歇性斷食”在内的飲食方法,有助于促進感覺神經元修複損傷,甚至促進新神經元的生長。例如,有科學家在小鼠實驗中發現,,持續幾個月後,小鼠表現出長期記憶的改善,而與長期記憶功能密切相關的腦區内,新生神經元的數量也比每天正常飲食的對照組小鼠更多。



在這項新研究中,Di Giovanni教授與同事們首先在小鼠實驗中評估了隔日斷食對神經再生的影響
研究人員将小鼠分為兩組,一組随意飲食不加限制,一組則讓它們飽一天餓一天。如此經過10天或30天後,再通過手術将小鼠從脊髓向下延伸到腿部的坐骨神經壓碎,比較兩組小鼠的神經恢複情況。
通過測量軸突的長度,研究人員發現,手術前保持隔日禁食的小鼠,軸突被切斷後的24~72小時内,再生長度大約增加了50%

▲堅持隔日禁食(IF)的小鼠,在坐骨神經發生損傷後,再生速度明顯比正常飲食的對照組更快(圖片來源:參考資料[1])
但更令人好奇的問題是,間歇性斷食為什麼會有促進軸突再生的神奇效果呢? 考慮 到這種飲食方案可能改變小鼠的代謝狀态,研究人員進而分析了小鼠的血液
質譜分析的結果表明,斷食組小鼠的血液中有十幾種代謝物的濃度明顯高于正常飲食的小鼠,但其中升高最明顯的幾種代謝物不是來自小鼠自身,而是來自小鼠體内微生物的代謝物,如吲哚-3-丙酸(IPA)等。 這提示 隔日斷食後,腸道微生物及其代謝物的變化可能對軸突再生起到關鍵作用

▲隔日禁食一段時間,血液中一些微生物衍生代謝物的濃度發生顯著變化 (圖片來源:參考資料[1])
研究人員随後通過糞便移植的方法,把斷食小鼠的腸道菌群移植到對照組小鼠體内,果然發現, 隻要 菌群發生改變,小鼠被切斷的神經纖維也有了更強的再生能力

進一步分析吲哚-3-丙酸(IPA)等代謝物的來源,研究人員确認它們來自腸道中的一些革蘭氏陽性菌,如生孢梭菌(Clostridium sporogenes)等。如果用抗生素去除這類細菌,或是通過基因改造讓這些細菌不再産生IPA,神經再生的能力都會随之受損。這些實驗結果表明,“生孢梭菌産生的IPA是斷食後軸突有效再生的重要原因”,論文指出。
不過,IPA并非隻能靠腸道裡的革蘭氏陽性菌來補充。研究人員發現,直接口服IPA就可以提高血液的IPA濃度,在小鼠坐骨神經受損兩三周後可以觀察到軸突再生能力顯著增強,并加速恢複這些神經的感覺功能

▲直接補充IPA可以促進受損的坐骨神經修複軸突(圖片來源:參考資料[1])
研究人員還通過RNA測序的方法進一步分析了分子機制,發現微生物衍生代謝物IPA可能是通過免疫介導機制促進感覺神經元的軸突再生和功能恢複
接下來,他們還将繼續在小鼠實驗中驗證這一機制是否适用于脊髓損傷,以及加大IPA的給藥頻率——比如将其添加到正常飲食中,是否有可能更快地修複神經損傷,讓治療效果最大化。更關鍵的是,研究人員還将測試人類通過間歇性斷食是否也會增加IPA,以及間歇性斷食和補充IPA是否能為神經損傷的患者帶來潛在的療效。
“我認為這種機制打開了一個全新的領域,我們不禁想問:這會不會隻是冰山一角?還有沒有其他細菌或其代謝物能夠促進神經修複?”Di Giovanni教授說,“現在,我們的一個目标是系統地研究細菌代謝物治療的作用。” 參考資料: [1] Elisabeth Serger et al, The gut metabolite indole-3 propionate promotes nerve regeneration and repair, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04884-x [2] Intermittent fasting may help heal nerve damage. Retrieved June 28, 2022 from /news/237615/intermittent-fasting-help-heal-nerve-damage/

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