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氨基酸的合成與必需氨基酸(一)

在20種基本氨基酸中,人類可以合成其中的11種。另外9種氨基酸必需從食物中攝取,所以稱為必需氨基酸,即苯丙氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、色氨酸、賴氨酸、組氨酸、缬氨酸、亮氨酸和異亮氨酸(Annu Rev Plant Biol. 2016)。

生化中根據氨基酸的合成途徑将其分為5類:谷氨酸類型、天冬氨酸類型、丙酮酸衍生物類型、絲氨酸類型和芳香族氨基酸類型。總體來說,各種類型中有些步驟簡單,有些就很複雜。高等動物放棄了其中較為繁瑣的,改為從食物中獲取。

谷氨酸類型都是由α-酮戊二酸衍生而來,包括谷氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸和精氨酸,蕈類和眼蟲的賴氨酸合成也屬于此途徑。

谷氨酸可由α-酮戊二酸與氨經谷氨酸脫氫酶催化合成,消耗NADPH(脫氨時生成的是NADH)。另一種方式是谷氨酰胺與α-酮戊二酸反應,形成2個谷氨酸,由谷氨酸合成酶催化。這種方式比較耗費能量,但谷氨酰胺合成酶Km低,可在較低的氨濃度下反應,所以更為常用。

谷氨酸合成。引自themedicalbiochemistrypage

谷氨酰胺合成酶(GS)可催化谷氨酸與氨形成谷氨酰胺,消耗一個ATP。谷氨酰胺側鍊酰胺基是一種很好用的氨基供體,可用于多種含氮物質的合成,如氨基酸、堿基等。所以這是氨合成含氮有機物的主要方式。

谷氨酰胺合成。引自themedicalbiochemistrypage

因為GS與多種生物合成有關,所以受到嚴密調控,其活性受8種含氮産物反饋抑制,稱為協同抑制。GS由GLUL基因編碼。

谷氨酰胺是血液中含量最高的氨基酸,約為500 μM。谷氨酰胺是血液中氨的主要運輸形式,也為是細胞能量的主要供體,還是細胞增殖的重要調控分子,與腫瘤增殖關系密切(參見《氨基酸的轉氨、聯合脫氨與脫酰胺作用》)。

對于腫瘤細胞,谷氨酰胺也是重要的碳源和氮源。其中的兩個氨可用于含氮物質的合成,α-酮戊二酸(α-KG)進入三羧酸循環可産生能量,可轉化為丙酮酸和乳酸,也可逆轉三羧酸循環産生檸檬酸,用于脂合成,以滿足快速分裂對細胞膜的需求。

谷氨酰胺與腫瘤代謝。引自themedicalbiochemistrypage

此外,谷氨酰胺與染色質結構調控也有關系。谷氨酰胺衍生的代謝物α-KG(α-酮戊二酸)可以影響一些組蛋白脫甲基酶和DNA脫甲基酶的活性,從而調控細胞分化。此類酶稱為α‐KG依賴性雙加氧酶,包括Jumonji C組蛋白脫甲基酶(JHDM)和TET DNA脫甲基酶等。

谷氨酰胺與染色質脫甲基。引自EMBO J. 2017

脯氨酸的合成可看作分解的逆轉,谷氨酸先還原成谷氨酸γ-半醛,自發環化生成P5C(5-羧基二氫吡咯),再還原生成脯氨酸。不過催化第一步反應的酶是ALDH18A1(分解時是ALDH4A1),還需要ATP活化。還原P5C的是P5C還原酶1(PYCR1),而分解時是PRODH。

脯氨酸和鳥氨酸的合成。引自themedicalbiochemistrypage

谷氨酸半醛的另一個去向是轉氨生成鳥氨酸,然後通過尿素循環生成精氨酸。催化轉氨的還是分解時用的OAT。雖然人體可以合成精氨酸,但現在認為其合成速率不足以滿足人體需要,所以仍需從膳食攝取,故精氨酸為半必須氨基酸。除合成精氨酸外,鳥氨酸還參與多胺代謝。

天冬氨酸類型的氨基酸由草酰乙酸合成,包括天冬氨酸、天冬酰胺、甲硫氨酸、蘇氨酸和異亮氨酸,細菌和植物的賴氨酸合成也屬于此途徑。

天冬氨酸合成。引自themedicalbiochemistrypage

天冬氨酸可由谷草轉氨酶(GOT,或稱AST)催化合成,也可由天冬酰胺水解生成。天冬酰胺的合成由天冬酰胺合成酶催化,谷氨酰胺提供氨基,還要消耗一個ATP的兩個高能鍵。細菌可利用遊離氨進行合成。

天冬酰胺合成。引自themedicalbiochemistrypage

細菌和植物先将天冬氨酸還原成半醛,再與丙酮酸縮合,最終形成賴氨酸。植物雖可合成賴氨酸,但通常含量較低,所以隻吃谷物容易缺乏賴氨酸。可用肉類或豆類彌補。

天冬氨酸半醛被還原成高絲氨酸,即進入Met、Thr和Ile支路。然後可由硫化氫或半胱氨酸得到硫,接受甲基四氫葉酸提供的甲基,生成甲硫氨酸。高絲氨酸磷酸化後再由蘇氨酸合成酶(TS)水解生成蘇氨酸。

植物中的天冬氨酸途徑。引自Annu Rev Plant Biol. 2016

蘇氨酸可再經5步反應合成異亮氨酸。異亮氨酸有4個碳來自天冬氨酸,2個來自丙酮酸,一般列入天冬氨酸類型,但其合成機制與缬氨酸合成更相似,所以在下一篇文章中與支鍊氨基酸合成一起介紹。

絲氨酸類型由3-磷酸甘油酸合成,包括絲氨酸、甘氨酸和半胱氨酸。甘氨酸可由絲氨酸降解得到,由絲氨酸轉羟甲基酶(SHMT)催化,形成甲叉四氫葉酸和甘氨酸。

3-磷酸甘油酸脫氫生成3-磷酸羟基丙酮酸,催化的酶是3-磷酸甘油酸脫氫酶(PHGDH)。然後由磷酸絲氨酸氨基轉移酶(PSAT)催化轉氨,生成3-磷酸絲氨酸。最後由磷酸絲氨酸磷酸酶(PSPH)催化水解,形成絲氨酸。

絲氨酸的合成。引自themedicalbiochemistrypage

動物的半胱氨酸合成一般通過甲硫氨酸降解途徑實現,由高半胱氨酸與絲氨酸合成胱硫醚,再分解成半胱氨酸和α-酮丁酸。具體見《氨基酸的碳架氧化(一)》。某些植物和微生物由O-乙酰絲氨酸和H2S反應生成,其H2S可由硫酸還原而來。

參考文獻:

  1. Gad Galili, et al. The Regulation of Essential Amino Acid Synthesis and Accumulation in Plants.
    Annu Rev Plant Biol. 2016 Apr 29;67:153-78.

  2. Ji Zhang, et al. Cancer cell metabolism: the essential role of the nonessential amino acid, glutamine. EMBO J. 2017 May 15;36(10):1302-1315.

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