研究顯示，患有心血管基礎疾病的患者感染COVID-19時，往往面臨進展為危重疾病的風險，應及時考慮奈瑪特韋/利托那韋等藥物治療。然而在作用機制上，奈瑪特韋/利托那韋對多種藥物代謝酶和轉運體具有調節作用，使其在真實世界的應用中較為複雜，不适宜的藥物聯用可産生不良反應。
對于房顫、肺栓塞、深靜脈血栓等慢性心血管疾病患者來說，一般情況下，需長期接受抗凝藥物（如利伐沙班）的治療。而一旦患者也被診斷為COVID-19，是否可以聯用奈瑪特韋/利托那韋則成為大家共同關注的話題。
本文将圍繞利伐沙班和奈瑪特韋/利托那韋聯合應用的可行性展開探讨，并邀請中國醫學科學院阜外醫院朱俊教授、首都醫科大學附屬北京安貞醫院萬鈞教授、上海交通大學仁濟醫院顧智淳教授分别從房顫、靜脈血栓栓塞及藥學角度進行相關點評，以飨讀者。
聯用受限，COVID-19患者抗凝管理困境
随着EPIC-HR試驗結果的公布，奈瑪特韋/利托那韋獲得了美國食品藥品監督管理局（FDA）的緊急使用授權（EUA），COVID-19治療指南也強烈推薦使用奈瑪特韋/利托那韋治療非住院新冠病毒感染患者。數據顯示，高危患者在出現症狀5天内使用奈瑪特韋/利托那韋可降低88%的住院或死亡風險[1]。
在藥物機制上，利托那韋為細胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）抑制劑，可以抑制CYP3A4介導的奈瑪特韋代謝，以确保同時服用的奈瑪特韋維持穩定的血藥濃度。此外，體外和體内研究表明，利托那韋可以顯著抑制或誘導其他幾種CYP450酶（如CYP2C9和CYP2J2）以及多種轉運體，這使得奈瑪特韋/利托那韋在與部分藥物的聯用中會出現藥物相互作用，進而産生藥物暴露量升高/降低相關的不良反應。
與此同時，COVID-19患者因心血管系統的合并疾病，發生心律失常和靜脈血栓栓塞的概率較高，而經相關研究的驗證，肝素類似物被推薦為預防血栓栓塞的有效幹預措施[2]；而對于診斷為COVID-19、同時接受慢性口服抗凝治療的心血管疾病患者來說，奈瑪特韋/利托那韋和口服抗凝藥物均成為患者的需求用藥，由此引發了臨床治療的難題。
此前有報告稱，在健康受試者中，高劑量的利托那韋（600mg bid）會使利伐沙班的全身暴露量增加153%，血漿中利伐沙班的濃度增加會導緻患者的出血風險增加，因此建議避免奈瑪特韋/利托那韋與利伐沙班同時使用。但實際上，對于COVID-19患者的抗凝管理仍缺乏直接的研究證據。直到2022年10月，一項基于生理藥代動力學建模的研究重新評估了奈瑪特韋/利托那韋聯用利伐沙班的安全性問題，為這一困境帶來了突破[3]。
構建PBPK模型，為利伐沙班的臨床決策提供參考
在這項報道中，研究者基于利伐沙班的生理藥代動力學（PBPK）構建了利托那韋PBPK模型，并在臨床推薦劑量方案下對腎功能正常或受損的虛拟受試者預測利伐沙班和利托那韋之間的疾病-藥物-藥物相互作用(DDDIs)。如圖1，a/c為模拟一般人群（20-65歲），b/d為老年受試者（65-85歲），a/b為腎功能正常患者，c/d為中度腎功能損害患者。
研究者對腎功能正常和中度腎功能損害患者分别模拟常用的20mg和15mg利伐沙班劑量，灰色部分代表5天的利托那韋100mg bid治療，曲線為利伐沙班的血漿濃度，其中249ng/ml和44ng/ml來源于既往II期研究中利伐沙班穩态時的最大和最小血漿濃度。
結果顯示，在奈瑪特韋/利托那韋治療的同時，4個虛拟人群的利伐沙班濃度升高（圖1），在腎損害的老年受試者中影響更為顯著，模拟大出血風險達24.03%。而在停用奈瑪特韋/利托那韋治療後的第4天，利伐沙班的過度暴露則可恢複正常。同時，對降低劑量（10mg）利伐沙班的模拟結果顯示，劑量調整不僅使利伐沙班的全身暴露量在有效範圍内，而且可以降低全部4組人群約一半的出血風險（降低程度分别為42%、52%、56%、56%）（表1），在一定程度上提示了聯合應用的可能性。
圖1 PBPK模型下利伐沙班的血漿濃度
表1 不同利伐沙班和利托那韋劑量下的AUC和出血風險
專家點評
房顫 朱俊教授
中國醫學科學院阜外醫院心内科急重症中心
具有卒中和體循環栓塞風險的患者應該使用适當的抗凝藥物，使用NOAC時應該保持其用藥依從性，無特殊理由不應停用或間斷使用。對于合并了新冠病毒感染的房顫患者，需要權衡患者的各種風險，合理調整藥物治療。由于目前缺乏合并用藥的臨床數據，因此提出以下建議，但尚需在臨床中進一步證實：
- 權衡患者新冠病毒感染加重的危險因素，确定患者是否有奈瑪特韋/利托那韋的明确适應證，即發病5天内有成為重症危險因素的輕中型新冠病毒感染。不符合此适應證的患者，不應使用奈瑪特韋/利托那韋。
- 若為普通型新冠病毒感染的房顫患者，是否可使用其他對抗凝藥物影響較小的藥物，如阿茲夫定。
- 若同時有新冠病毒感染加重與房顫卒中的危險因素，必須使用奈瑪特韋/利托那韋，考慮有無臨時替代的可行性，即将利伐沙班換為低分子量肝素。可在最後一劑利伐沙班24小時後開始服用奈瑪特韋/利托那韋，同時開始皮下注射低分子量肝素，劑量可根據體重調整，每24小時注射一次，直至停止使用奈瑪特韋/利托那韋後72小時恢複利伐沙班。這一替代治療需在醫院進行。
- 若無替代可能，可在嚴密監測下将利伐沙班劑量減半（原20mg/日改為10mg/日，原15mg/日改為7.5mg/日）。利伐沙班減量24小時後開始服用奈瑪特韋/利托那韋。在停用奈瑪特韋/利托那韋72小時後恢複原來使用的利伐沙班劑量。此間要嚴密觀察患者有無出血等病情變化。最好能有因子Xa活性的監測，以協助确定是否可繼續服用利伐沙班或是否需要調整劑量。
再次說明，以上建議缺乏臨床數據的支持，需要在有經驗的醫生指導下，根據患者的具體情況來确定，并需就使用的療效和安全性方面的考慮與患者及其親友進行充分溝通。患者在新冠病毒感染期間，也可能出現全身各器官的功能障礙，如腎功能不全加重。此時更應動态評估患者的情況，以确定抗凝治療的策略。
靜脈血栓栓塞 萬鈞教授
首都醫科大學附屬北京安貞醫院呼吸與危重醫學科主任醫師
利伐沙班是目前國内較為常用的口服抗凝藥物，以其用藥便利、療效确切而得到廣泛運用。在當下，新型冠狀病毒感染流行，抗病毒藥物：奈瑪特韋/利托那韋在早期輕型、普通型患者中運用可減少重症化比率，有證據提示當其與利伐沙班聯用時，利伐沙班的血藥濃度會增加，出血風險會增加。因此在患者人群上選擇上，應避免選擇腎功能不全患者，以避免藥物代謝障礙而加重出血。
另外，每日10mg的劑量出血傾向顯著低于每日15mg與20mg，為預防新冠感染者血栓形成，利伐沙班10mg相對安全，也有待真實世界更多的觀察和循證證據的進一步驗證。
藥學 顧智淳教授上海交通大學仁濟醫院藥學部
奈瑪特韋/利托那韋片是一種複方制劑，由奈瑪特韋和利托那韋兩種成分組成。其中，奈瑪特韋是一種新冠病毒主要蛋白酶Mpro的拟肽類抑制劑，通過抑制主蛋白酶Mpro，阻止新冠病毒的複制，發揮重要的抗病毒作用。奈瑪特韋和利托那韋均為CYP3A4和P-gp的抑制劑，和諸多藥物存在明确的藥物相互作用。
2022年10月，JACC發表了一篇重要綜述，詳細列舉了奈瑪特韋/利托那韋和常見心腦血管疾病藥物之間的相互作用問題。涉及抗凝藥物，由于華法林和四種直接口服抗凝劑（DOACs）均為CYP3A4和/或P-gp的底物，與奈瑪特韋/利托那韋存在明确的藥物相互作用，可不同程度的提高上述抗凝藥物的血藥濃度，增加出血風險。
臨床在長期抗凝患者啟用奈瑪特韋/利托那韋前需充分評估患者肝腎功能、血栓和出血風險，優選與奈瑪特韋/利托那韋不存在藥物相互作用的抗凝藥（如依諾肝素等低分子肝素類），當必須繼續使用口服抗凝藥，且腎功能（CrCL>50ml/min）允許的情況下可以考慮減低劑量的策略（如達比加群110mg、利伐沙班10mg、阿哌沙班2.5mg、艾多沙班30mg）。
其中，利伐沙班與奈瑪特韋/利托那韋的合并使用具有明确的藥代動力學數據支撐，在腎功能正常的人群中，奈瑪特韋/利托那韋聯用10mg利伐沙班與标準劑量利伐沙班的AUC相仿，可安全使用。但該方案不推薦用于中度腎功能不全或老年人群。
一般情況下，當奈瑪特韋/利托那韋停用3天後可恢複至原有的抗凝方案。
總之，奈瑪特韋/利托那韋與衆多心腦血管疾病藥物存在相互作用，藥物方案的優化應綜合患者感染狀态、心腦血管危險因素、肝腎功能等權衡考慮；用藥過程中，應嚴密監測藥物治療的相關指标、動态調整方案，确保患者用藥安全有效。
請注意，用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和體循環栓塞的風險時，利伐沙班在中國的獲批劑量是20mg每日一次，對于低體重和高齡（>75歲）的患者，醫師可根據患者的情況，酌情使用15mg每日一次。參考文獻： [1] Hammond J, et al. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1397-1408. [2] Barnes GD, et al. J Thromb Thrombolysis.2022;54(2):197-210 [3] Wang Z, et al. Clin PharmacolTher. 2022 Oct;112(4):803-807.
本文内容僅供醫療衛生專業人士學術參考，拜耳不推薦說明書外用藥。
僅供醫學界平台推送，僅供醫療衛生專業人士參考，不得轉發或分享非醫療衛生專業人士。
有話要說...