認知又被刷新！《細胞》：衰老的真正原因，我們一直都錯了
▎藥明康德内容團隊編輯
最近，哈佛醫學院的研究者在《細胞》上發表了一篇重磅論文，研究找到了個體衰老的關鍵影響因素。我們過去可能認為DNA的變化是衰老産生的最主要原因，然而新研究幾乎推翻了這一推測，根據他們的數據，
DNA變化不但不是唯一，甚至不是主要的衰老原因。
真正起作用的是那些影響DNA結構、調控DNA表達的分子，也就是常說的
表觀遺傳分子。
一旦表觀遺傳退化，衰老才會真正地來臨。
按照過去的推測，随着個體年齡的增長，DNA更容易累積基因突變等導緻的錯誤變化，這些變化會影響基因活性，最後使細胞、組織功能失常，這也是衰老的重要體現。
但是一些研究發現故事并非如此簡單，比如
有些小鼠和人類患者擁有高于平均的突變水平，但是這些個體并沒有表現出早衰的迹象。這些結果表明基因變化的作用有限，于是David Sinclair教授團隊開始将表觀遺傳納入考慮範疇。
表觀遺傳分子可以充當基因活性的開關，它們可以通過影響染色體結構決定基因的表達活性。早在20年前，Sinclair教授就在酵母菌中發現表觀遺傳變化與衰老是同步的。
在最新的論文中，他們将研究對象擴展到了小鼠身上，研究者給小鼠的DNA引入一些暫時性且能快速修複的切口，這些細微的損傷可以模拟我們日常所遇到的情況，比如紫外線、化學分子和自由基損傷等。
為了更好地追蹤衰老變化，研究者增加了DNA切口引入的頻率，并且這些切口不會出現在DNA編碼區，因此不會造成蛋白改變，但切口會改變DNA折疊。
根據觀察，表觀遺傳分子會暫時停止調控基因的工作，轉頭遷移到切口附近幫助完成DNA修複，随後會返回到原始的位置繼續本職工作。
這種情況一次兩次還好，随着時間推移，DNA切口出現的情況變多，表觀遺傳分子開始逐漸分心，它們去往切口完成修複工作後不再返回原來的位置。這意味着，
表觀遺傳變得失去組織，原本需要調節的DNA也處于失控狀态。
研究者指出這是典型的
表觀遺傳失調，長此以往，染色體會變得更緻密，難以解開。
▲研究示意圖
（圖片來源：參考資料[1]）
這種基因層面的異常會使得小鼠失去原本年輕時的表觀遺傳功能，直觀的表現就是
小鼠看起來比同齡正常小鼠更老，行動也更像老年小鼠。除此之外，研究者可以在實驗小鼠中檢測到逐漸升高的衰老标志物，與此對應的，它們的生物學年齡也比同齡健康小鼠更大。
從時間上來看，這些實驗小鼠僅在6個月大的時候就會出現衰老迹象，而正常小鼠會在約兩歲時才出現。
當然，Sinclair教授指出這種表觀遺傳失調引起的衰老
并非不可逆，他們獨創了一種基因療法，其中包括3種幹細胞活躍的基因Oct4、Sox2 和 Klf4。
這種基因療法可以幫助實驗小鼠的細胞恢複到年輕的狀态，它們似乎可以讓表觀遺傳失調的細胞重新啟動。
這也為恢複細胞活力，控制衰老提供了新的思路。Sinclair教授指出，他們的目标是解決衰老以及衰老附帶的疾病，一個人不僅可以活着，還可以保持健康，這才是最終的應用目的。
參考資料：
[1] Jae-Hyun Yang et al, Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2022.12.027
[2] Loss of epigenetic information can drive aging, restoration can reverse it. Retrieved January 13, 2023 from /news/2023-01-loss-epigenetic-aging-reverse.html
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