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真核生物mRNA的加工修飾與轉錄調控（一）

轉錄生成的産物稱為轉錄本（transcript）。未經加工的初始轉錄本（primary transcript）往往活性或穩定性不足，需要進行加工修飾之後才能正常發揮作用。RNA的加工修飾多種多樣，以前統稱為轉錄後加工。但現在看來，很多加工其實并非在轉錄終止之後才會進行，而是伴随轉錄過程進行的，應該稱為共轉錄加工（co‐transcriptional processing）。

例如，真核生物mRNA的加帽（capping）過程，就發生在轉錄早期，啟動子近側暫停的時候。隻有完成加帽程序，RNAP II才能進入生産性延伸，所以有模型認為加帽是一個檢查點（checkpoint）。

mRNA加帽發生在轉錄早期。Biosci Rep. 2020

加帽過程需要多種酶參與。首先是暫停的Pol II募集加帽酶（capping enzyme，CE或RNGTT），這一過程還需要Pol II CTD的磷酸化。高等動物的CE具有RNA 5'-三磷酸酶（TPase）活性和鳥嘌呤基轉移酶（GTase）活性，先切去轉錄本5’-末端磷酸，再添加鳥苷單磷酸，形成基本帽結構G（5'）ppp（5'）N。

加帽反應的酶促步驟。Nucleic Acids Res. 2016

然後是一系列甲基化反應。首先是RNA鳥嘌呤-N7甲基轉移酶（RNMT-RAM）催化鳥嘌呤的N-7甲基化，其中RNMT是催化亞基，RAM是調節亞基，起活化作用。生成的m7G（5'）ppp（5'）N結構稱為cap0，在形成帽結合複合物（CBC）、轉錄本剪接、核輸出和翻譯起始等過程中起作用。

+1和+2位核苷酸的核糖2’位羟基也可以甲基化，産物分别稱為cap1和cap2。這兩個甲基化在不同生物中有所不同，人類的mRNA都具有cap1結構，但隻有一半的mRNA具有cap2結構。cap1不僅與翻譯起始有關，在針對外源RNA的先天免疫系統中，還可作為自身RNA的标志。

mRNA加帽有關的酶。RNA Biol. 2017

真核mRNA的加工還有剪接、加尾和化學修飾等過程。剪接（splicing）就是切除内含子，将外顯子連接起來的過程。剪接主要在轉錄延伸過程中進行，稱為共轉錄剪接（co-transcriptional splicing）。

剪接由六個連續步驟組成，需要多種蛋白參與，還需要五種snRNA構成的小核糖核蛋白（snRNP U1，U2，U4，U5和U6）。首先是U1結合到前mRNA的5'-剪接位點，然後U2結合到分支點。第三步是U4、U5和U6與U1和U2結合，組裝成前催化剪接體。之後U1和U4離去，複合物激活。

mRNA剪接過程。Biomed J. 2019

第五步是U6和U2相互作用，切開5'-剪接位點再與分支點相連。這是一個轉酯反應，使内含子形成套索結構。最後由U5将兩個外顯子連接，結束剪接過程。

真核生物的蛋白質編碼基因往往具有多個外顯子，這些外顯子可以交替組合形成不同的mRNA，稱為選擇性剪接或可變剪接（alternative splicing，AS）。理查德·羅伯茨（Richard J. Roberts）和菲利普·A·夏普（Phillip A. Sharp）因斷裂基因和可變剪接方面的研究而分享1993年諾貝爾生理學或醫學獎。

理查德和菲利普分享1993年諾獎。引自諾貝爾基金會

可變剪接有多種模式，如外顯子跳過、外顯子互斥、内含子保留、可變剪接位點等。這些模式可以是器官特異性的、組織特異性的或細胞類型特異性的。據研究，大腦具有最複雜的可變剪接模式。

可變剪接的不同模式。Biomed J. 2019

人類的蛋白質編碼基因多數具有可變剪接，各種轉錄本在不同組織之間可能差異很大。有研究表明，超過40％的基因在單個組織中具有多種轉錄本。

可變剪接不僅可以增加蛋白質多樣性，而且對于調節基因表達也具有重要作用。可變剪接與細胞分化、器官發育等多種生理過程相關，可變剪接的失調涉及腫瘤等多種疾病，例如β-珠蛋白基因的兩種錯誤剪接可以導緻β-地中海貧血。

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