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科恩伯格與DNA聚合酶

對于DNA聚合酶與DNA複制機制的研究，亞瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg）做出了傑出的貢獻，被稱為DNA酶學之父。

亞瑟·科恩伯格。引自諾貝爾基金會檔案

科恩伯格1918年出生于紐約，從小就是學霸，15歲上大學，19歲獲理學學士學位，23歲獲醫學博士學位。他在二戰期間當過軍醫，退伍後順利成為執業醫師。但是，對疾病機理的興趣促使他加入NIH研究營養學，而在研究葉酸的過程中，他最終确定了對于酶學的熱愛。為此，他将自傳命名為《For the Love of Enzymes. The Odyssey of a Biochemist》。

科恩伯格先後在奧喬亞（Severo Ochoa）、科裡（Carl Cori）實驗室學習，1947年在NIH從事核苷酸合成途徑研究，1953年來到華盛頓大學，開始大腸杆菌方面的工作。1957年，科恩伯格純化出DNA聚合酶I，并進行了DNA的人工合成。為此，他與奧喬亞分享了1959年諾貝爾生理或醫學獎。

科恩伯格與奧喬亞分享1959年諾貝爾生理或醫學獎。引自諾貝爾基金會檔案

科恩伯格的長子羅傑·科恩伯格（Roger Kornberg）因為對真核轉錄的研究獲得2006年諾獎。這使他們成為6對諾獎父子之一。次子托馬斯（Thomas Kornberg）發現了DNA聚合酶II（PNAS，1971）和DNA聚合酶III（JBC，1972）。

現在我們知道，DNA聚合酶III是大腸杆菌DNA複制的主力，DNA聚合酶I主要用于修複。其實目前細菌的DNA聚合酶已經發現5種，用羅馬數字I-V表示；真核DNA聚合酶至少有16種，用希臘字母表示。

真核生物DNA聚合酶。Annu Rev Genet. 2016

按照結構，DNA聚合酶被分為7個家族，A、B、C、D、X、Y和RT。細菌的聚合酶I-III分别屬于A-C家族，D是古細菌特有的，後三種用于修複、跨損傷合成和端粒維持等過程，與複制關系不大。與複制相關的DNA聚合酶見下圖。

複制性DNA聚合酶。Front Microbiol. 2014

大腸杆菌DNA聚合酶I（pol I）是單鍊球狀蛋白，含鋅。有聚合酶活性和外切酶活性，其中3’-5’外切酶活性起校正作用，5’-3’活性起修複和切除引物作用。DNA聚合酶I每秒鐘隻能聚合10個堿基，主要起損傷修複作用。

丹麥生化學家克列諾（H. Klenow）用枯草芽孢杆菌蛋白酶把DNA聚合酶Ⅰ切成2個片段，并證明較大片段具有DNA聚合酶活性和3′→5′外切核酸酶的活性，所以大片段後來被稱為克列諾片段（Klenow fragment）。Klenow 片段既保留了酶的高保真性，又不會降解 DNA 5´ 末端，所以在分子生物實驗中經常用到，如末端補平、引物标記等。

嗜熱脂肪芽孢杆菌DNA聚合酶I。PLoS Comput Biol. 2014

DNA聚合酶II（pol II）也是單鍊蛋白，由dinA（polB）基因編碼，以切口雙鍊DNA為模闆。它被DNA損傷誘導，參與SOS反應。複制叉遇到模闆損傷時會發生停滞、斷裂，必須及時處理，比如複制重啟（replication restart）。有研究認為，Pol II參與無錯的複制重啟，發生在損傷後30秒内。如果pol II缺陷，就要在損傷50分鐘後，由pol V進行易錯的複制，以避免死亡（Proc Natl Acad Sci U S A. 2001）。

DNA聚合酶III是細菌基因組DNA複制的主要酶，每秒可聚合1000個堿基。其功能與聚合酶I相似，但更大、更複雜。它是寡聚蛋白，全酶共10種亞基，含鋅。

聚合酶III可分為三個子複合物：αεθ核心具有5'-3'聚合酶和3'-5'校正活性，β 2滑動鉗（sliding clamp）賦予核心進行性，(τ/γ)3 δδ′ψχ稱為鉗加載器，不僅負責把滑動鉗加載到DNA上，但還組織整個複制叉，參與核心、解旋酶和SSB等組分之間的相互作用。鉗裝載器還決定全酶中核心的數量。前導鍊和滞後鍊的協同複制需要至少兩個核心，全酶是不對稱二聚體，分子量接近百萬。

真核複制性DNA聚合酶。Annu Rev Biochem. 2017

真核生物有16種DNA聚合酶，其中對于複制最重要的三種都屬于B族：Polε相當于細菌的pol III，用于前導鍊合成；Polα作為引發酶，為滞後鍊合成引物；Polδ用于滞後鍊岡崎片段的合成。

真核DNA聚合酶在複制叉上的位置。Genetics. 2016

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