史上最強衰老細胞清除劑已出現，Senolytics是人類永生的未來麼？

實驗室抗衰論文目不暇接，想用于人體卻遙遙無期。為什麼抗衰老研究轉化這麼難？ 可能有部分原因在于“經典”的抗衰老研究思路：弄懂人為何會變老，阻止衰老發生的“因”，從而改變衰老這一“果”。然而科學家争了幾十年，也未能争出人類衰老的最重要原因，基于此靶向各流派所認可的“衰老原因”衍生出的各種抗衰措施，在更換不同實驗生物測試時，時而有效、時而無效。

圖注：論文熱火朝天， 老齡人群卻遲遲無法落實抗衰老治療 兵荒馬亂之下，一種出發點簡單粗暴、快速高效的衰老研究細分領域——衰老細胞清除療法出現了。各種促衰因素孰重孰輕，體内衰老細胞增多都是各種促衰因素作用的“果”，減輕衰老細胞負擔則健康狀況、壽命理應有所改善。 清除衰老細胞當然不等同于戰勝所有“緻衰因素”，也很難“從根本上突破壽命上限甚至達到永生”，但至少是當下一種務實的、有望延長健康壽命、改善生存質量的衰老幹預思路。

圖注：不論從因幹預、從果幹預， 能改變衰老就是好的延壽手段 衰老細胞清除簡史 衰老細胞是我們體内每一個不再年輕的細胞。它們喪失增殖能力，不僅形态與年輕、健康的細胞有差别（例如細胞核更大），更重要的是，衰老細胞持續分泌促炎促衰物質（學名“衰老相關分泌表型”，簡稱SASP）從而促使周圍年輕細胞加速老化。

圖注：不同類型細胞發生衰老的後果[5] “細胞會衰老”這一現象，最早由Leonard Hayflick和Paul Moorhead于1961年在實驗室發現，在此之前人們居然認為人類細胞隻要培育得當，就可以永生。2004年，美國國家癌症研究中心主任發現：衰老細胞比重變大時，全生命周期中無病痛的健康期（healthspan）顯著縮短；通過實施飲食限制（Dietary Resctriction）等有效抗衰手段，可緩解衰老細胞的生成與堆積，延長動物的健康期和壽命（lifespan）。 該研究給了全球頂尖醫療機構梅奧診所James L. Kirkland博士、明尼蘇達州大學Paul Robbins教授等人靈感，他們開始尋找能夠主動、快速、高效清除既有衰老細胞的方法。經過高通量篩選，2015年，首組能識别且靶向消滅衰老細胞、并改善動物健康、延緩動物衰老、延長動物壽命的物質被報道：達沙替尼聯用槲皮素[1]。2017年，以James L. Kirkland博士為代表的科學家們又提出了漆黃素、BCL-X L抑制劑 A1331852 和 A1155463等藥物也具備上述抗衰基本要素[2]——這些天然或人工合成的化合物被冠以了全新共同名字：Senolytics（衰老細胞裂解劑）。 一個抗衰老領域的全新細分領域就此誕生：Senotherapy，特指開發專門篩選、清除衰老細胞的治療策略的，從而延遲、預防、緩解或部分逆轉年齡相關疾病、延長健康壽命的基礎科學研究領域。 不同于前人僅把“衰老細胞減少幾個百分比”作為驗證基于确切“衰老成因”抗衰措施的“試金石”，Senotherapy科學家們以能清除衰老細胞為“納入Senolytics候選藥列表”的主要基準，并證實了“從'果’着手解決問題”依然可行：不論是曾經用于哪種适應症的藥物，隻要能識别衰老細胞、清除衰老細胞，多少能在某些層面改善實驗動物衰老情況，或對年齡相關病生理過程起到緩解作用。 圖注：衰老細胞的形成（左），Senotherapy改善衰老（右，紫色=衰老細胞）[5] 快速前行中的暗礁： Senolytics人體運用困難重重 6年多過去，Senolytics家族已擴充若幹成員，然而最出名、“走得最遠”的仍是“開山祖師”槲皮素+達沙替尼。2019年底，發表于EBioMedicine的一份人體臨床研究報告顯示：糖尿病腎病患者隻需經過單次3天口服達沙替尼+槲皮素，就能在接下來十多天裡獲得衰老細胞清除治療“buff”，如體内衰老細胞負擔減輕、衰老細胞促炎促衰分泌物水平下降等[3]。

圖注：在本研究中，脂肪組織衰老細胞清除效果較為明顯 該人體臨床作為Senotherapy領域萬衆矚目的研究，給很多孜孜不倦尋找新Senolytics的科學家以鼓舞，但也暴露了當下Senolytics制劑的問題：治療後僅在一些組織器官效果較好，而非系統性、全身性起效。此外，還有治療期間“失手”錨定非衰老細胞（俗稱“脫靶”，小分子化合物常有之）、長期治療後出現“耐藥性”從而使衰老細胞更加頑固等風險——這些都是擋在衰老細胞清除療法向人體應用轉化面前的大山，也一定程度讓人們對衰老細胞清除的積極研究結果感到“疲勞”：優勢我都知道了，這些劣勢什麼時候能克服，确保使用該療法的“淨收益”是正向的呢？ 這道難題在2021年底有了新的備選答案。 終結“海外專屬”， 自主研發點燃新希望 2021年12月6日，一線期刊Nature Metabolism（自然·代謝）發表了中國科學院上海營養與健康研究所孫宇研究員完成的全新Senolytic候選藥物發現工作：原花青素C1（簡稱PCC1）高效選擇性殺死衰老細胞、改善動物生存質量、延長動物壽命。

令人驚喜的是，這一開創性工作，是我們國内自主抗衰科研首次在Senotherapy領域“發出中國聲音”。我們不僅發聲了，聲音還很洪亮——與之前既有的Senolytics相比，PCC1具有獨特的綜和優勢： 1） 已在多種人類細胞模型、自然衰老小鼠體内測試，無論是細胞複制、癌症相關、輻射和化療等促衰因素所緻的衰老，PCC1均表現出對衰老細胞的識别、殺傷功力，且抑制衰老細胞分泌物SASP的形成，可謂“邊清理患處，邊阻斷擴散”； 2） 衰老随着年齡增加，進程越來越快，因此生命越到晚期，抗衰老延壽難度就越大，PCC1用于相當于人類70多歲的自然老齡鼠，仍然有效延長了64.2%的中位壽命，實屬罕見；

圖注：PCC1對正常衰老小鼠壽命的影響 （藍色=PCC1） 3）PCC1細胞毒性較先前公布的Senolytics低（更精準瞄準衰老細胞而不傷害年輕細胞），但同時抗衰功效又較槲皮素等天然化合物更強； 4） 抗衰老如雙刃劍，其延壽之背面常覆蓋癌變“疑雲”，然而這種顧慮在Senotherapy盡可放心，腫瘤的難治性與衰老細胞頑強生存力在機制上有“異曲同工之處”，PCC1給藥不僅不促癌，還能輔助化療，使其抗癌效果大幅增強…… 總而言之，諸多數據指示：PCC1很有希望突破當下Senothrapy從實驗室向臨床轉化（bench-to-bedside）的窘境，走向人體運用。 抓住僅有機會， 與大咖當面交流 Senotherapy 2015年才問世，至今已經獲得數百篇科學論文關注，PCC1的新研究更是沖破了原有的運用局限性，進一步增加了該療法在抗衰從業者、愛好者心中地位。 在時光派初次詳細報道PCC1該延壽試驗時，讀者提出了數十條針對研究背景、研究數據、未來應用的問題（點擊跳轉原推文評論區），在2021年12月初于廣州召開的一場孫宇研究員出席的論壇中，我們獲得了寶貴的機會進行交流，然采訪時間緊迫，孫宇研究員僅能回複少許問題（點擊回顧采訪原文），大多數讀者心中的問題尚未完全解開。我們也相信，在論文發表的數據之外，孫宇研究員據多年深研衰老細胞清除的工作經驗、國際領先的研究水平，也能分享很多前衛的、可靠的Senotherapy的真知灼見。 為讓讀者充分了解衰老細胞清除這一快速、有效、有希望造福人類的技術的最新動态，回應讀者對“史上最強衰老細胞天然清除劑”PCC1的疑問，我們非常榮幸地邀請了孫宇研究員莅臨2022年1月15日（本周六）于上海市徐彙永嘉路舉辦的時光派第二屆衰老幹預論壇，進行《衰老的細胞生物學機制和幹預》分享，以及友好的現場交流。 不好奇嗎？ Senotherapy是否對各種誘因所引發衰老均有效？ 其延長壽命的潛力有多大？ 多久能運用于人體抗衰老？有多少風險？ 哪些人不适用Senotherapy治療？ 更務實地：“PCC1項目當下進展到何種地步？” 紙上學來終覺淺，躬行前需抽絲剝繭，而本周六的時光派論壇，可能是讀者們極其稀有的、與孫宇研究員面對面交流的機會。現場席位已售罄，後續将開啟平台線上直播。我們和國内Senotherapy研究領軍人物、史上最強衰老細胞天然清除劑PCC1研究負責人等着你來。