Phil Baran團隊Acc. Chem. Res：有機電化學合成入門指南

有機電化學合成按反應物與電極之間電子交換過程的不同，可分為直接電合成和間接電合成。直接電合成是電極直接給予反應物電子或者從反應物上獲得電子以生成自由基中間體，該中間體再進行均相反應得到不同的産物或者中間體。而間接電合成則是利用氧化/還原價的金屬離子來氧化或者還原有機化合物，生成的還原态或者氧化态金屬離子，再在電極表面上失去或者得到電子而恢複原态，如此循環使反應進行。隻不過直接電合成容易導緻電極鈍化或污染，使反應過程中電流密度急劇下降，不利于工業應用，本文中主要提到的是間接電合成反應。另外，根據提供電流的方式不同可以分為恒電壓法和恒電流法。當在一個電極上形成的物質會在另一個電極上反應時可以使用帶有隔膜的電解池，從而實現選擇性地合成化合物。從機理上來說，反應中包含電子轉移時即可利用電化學合成來實現。但是，在實際操作時還會受到很多因素的影響，比如電極電位、電流、溶劑、電解液和電極材料等，因此，設計一種新型的電化學合成反應對于經驗豐富的有機化學家也是一種挑戰。

圖1. 電化學反應的基本特征與條件優化。圖片來源：Acc. Chem. Res.

近日，美國斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Phil S. Baran教授（點擊查看介紹）團隊結合自身經驗對有機電化學合成中的設計理念以及優化方法進行了總結，對他們實驗室中典型的電催化反應進行了概述，通過對相關電催化反應機理以及問題解決思路的介紹，希望對有志于有機電化學合成方向的研究者提供指導作用。相關工作發表在Accounts of Chemical Research 期刊上。

圖2. Phil S. Baran教授。圖片來源：Baran Lab

圖3. 無隔膜電解池中電合成反應機理與設計原理。圖片來源：Acc. Chem. Res.

在設計電化學有機反應之前，首先要考慮電極電勢和相關轉化的氧化還原機制（圖3）。電極電勢描述了氧化/還原條件的強度，例如了解反應物上官能團氧化還原反應（如胺的氧化、酮的還原）所需的電極電勢是設計反應的關鍵。通常情況下，基于底物的特點來确定合成過程是通過電氧化、電還原或者成對電化學合成方法進行。通過對電化學合成醚（圖4）、電催化C(sp3)-H鍵的氧化與氟化（圖5）以及電催化的底物胺化（圖6）等反應的總結，作者對電化學反應的設計和優化進行了說明。在電化學合成反應中，通常利用循環伏安法（CV）來确定反應物的氧化還原電位，由此确定合适的電催化劑。在反應中電催化劑需要具有良好的穩定性，與電極之間的電子轉移速度快且不可逆。另外，對于電合成反應機理的研究更為重要，常用的方法有循環伏安法、質譜、電子順磁共振和原位紅外等，由此可以優化反應條件，比如電極材料、電解質的種類、溶劑的成分等。以電極材料為例，鉑電極傾向于單電子氧化底物形成自由基，而石墨則能促進底物失去第二個電子以生成碳正離子，這兩種電極反應活性的差異可能是由于電極表面電流密度不同，從而導緻自由基的濃度不同。合成條件中很小的變化都會對反應産物有很大的影響，作者多次基于反應機理改進電合成的條件以擴大反應底物的應用範圍。另外，作者也多次提到化學直覺在設計和優化反應中的重要性，直覺是一種直接的、不經嚴密的邏輯推理的思維。有時候可以幫助人們跨越複雜的推理過程，直接得出最終的結論。當然，這也是在對反應機理熟悉的基礎上實現的。

1834年，法拉第首次發現了有機電化學合成反應——Kolbe電解反應（Ann. Phys., 1834, 109, 301−331），實現了自由基脫羧過程。然而，在某些情況下，陽極表面形成的自由基可以被進一步氧化為碳正離子，從而抑制了Kolbe電解反應。Hofer−Moest (H-M) 反應則通過使用醇類溶劑捕獲碳正離子生成醚來避免被氧化（Ann. Chem., 1902, 323, 284−323）。然而，由于醇類溶劑量的限制，H-M反應并未得到廣泛的應用。圖4A顯示在先前的H-M反應條件下，僅得到痕量的産物1（< 1%），同時伴有多種副産物。對反應條件進行優化，發現吡啶類化合物可力丁由于難氧化且空間位阻較大，可以将産物1的收率提高到5-10%。另外，DCM可以抑制碳正離子中間體的消除，這可能是由于醇的親核性增強，從而提高反應收率。同時加入分子篩也能提高反應的收率。

圖4. 比較典型的電化學氧化還原反應。圖片來源：Acc. Chem. Res.

早在1975年，就報道過C-H鍵的直接陽極氧化——Shono氧化反應（J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 4264−4268），但是該反應僅限于簡單的底物或者含有較弱C-H鍵（α-雜原子）的底物。然而，由于無法大規模地實現烯丙基的C-H鍵氧化，化學家們嘗試使用電催化來實現C-H鍵氧化（圖5A）。Masui及其研究團隊最初使用N-羟基鄰苯二甲酰亞胺（NHPI）作為電催化劑，通過電化學實現烯丙基的C-H鍵氧化（Chem. Pharm. Bull., 1983, 31, 4209−4211），其中陽極氧化産生的N-氧自由基通過氫原子轉移（HAT）将烯丙基C-H鍵斷裂，随後被空氣捕獲形成烯酮。對反應條件進行優化，發現NHPI的四氯衍生物（TCNHPI）能夠顯著提高收率，這是由于與NHPI相比，TCNHPI 的N-氧自由基更缺電子。随後，将反應底物擴展到未活化的C-H鍵氧化，在此條件下，奎甯環無法實現亞甲基的C-H鍵氧化。對反應條件進行優化，結果顯示電解質是至關重要的，這可能是由于Li與奎甯環的配位作用增強了反應活性。此外，酸（HFIP）作為添加劑也是至關重要的。類似地，電催化也可以實現C(sp3)-H鍵的氟化。

圖5. 電催化C(sp3)-H鍵的氧化與氟化。圖片來源：Acc. Chem. Res.

2017年，Baran課題組報道了電化學驅動的Ni催化的芳基胺化反應（Angew. Chem., Int. Ed., 2017, 56, 13088−13093），實現了芳基鹵化物、芳基三氟甲磺酸酯與胺、醇、酰胺的偶聯（圖6）。當反應中同時需要氧化和還原電催化劑時，成對電解非常适合，因為氧化和還原過程可分别在陽極和陰極進行。但是，第一種條件僅限于缺電子的芳基鹵化物以及伯、仲烷基胺，雜芳基鹵化物則不能兼容該反應。為了解決這一問題，作者對反應機理進行了研究。循環伏安法（CV）顯示Ni(0)和Ni(I)都可以通過陰極還原Ni(II)前體生成，同時還可以觀察到Ni(I)對芳基溴化物進行氧化加成的過程。此外，紫外可見光譜表明Ni(II)前體在溶液中以多種物質的混合物形式存在。總體而言，這些探究促進了第二種條件的形成，使得底物範圍更廣泛，氨基酸、雜芳基鹵化物、核苷類似物、DNA、天然産物和寡肽都能夠兼容該反應，同時也可用于Teleocidins B1−B4的全合成中。

圖6. 基于成對電解反應實現底物胺化。圖片來源：Acc. Chem. Res.

總結

随着電化學儀器的發展和标準化，為電化學合成提供了良好的基礎。電化學合成操作簡單，處理方便，然而人們對于電化學合成的實際操作和設計還是比較缺乏。本文闡述了電化學的基本原理，為剛接觸電化學合成的研究人員提供了指導，尤其是對電化學合成反應設計的前因後果進行的解釋以及對反應條件優化過程的分析，使得讀者更清楚地了解電化學合成的規則，對設計新型的電化學反應具有重要的意義。

A Survival Guide for the “Electro-curious”

Cian Kingston, Maximilian D. Palkowitz, Yusuke Takahira, Julien C. Vantourout, Byron K. Peters, Yu Kawamata, Phil S. Baran

Acc. Chem. Res., 2020, 53, 72-83, DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00539

導師介紹

Phil S. Baran

https://www.x-mol.com/university/faculty/668