現代社會讓人年老更易癡呆？丨展卷

為什麼一種被認為很糟糕的基因變異沒有被自然選擇所淘汰，反而會一直存在于人類群體當中？

可能是因為，它對那些生活在工業化前幾千年時間裡的人類産生了積極作用。而我們，生活在一個完全不同的環境。

撰文| SueArmstrong

翻譯| 陳友勳

南加州大學的神經科學教授凱萊布·芬奇（Caleb Finch）說：“我自己的感覺是，好吧，也許有一半的阿爾茨海默病是由環境因素引起的。”他被人稱為“塔克”·芬奇，是衰老神經生物學領域中的一位元老。是的，在這方面他确實算得上是一個名副其實的開拓者。芬奇職業生涯中的大部分時間都是在大學裡度過的。有一次，當我們一起坐在大學校園裡吃午飯的時候，他告訴我：在1965年，他初次涉足自己的研究領域，然而當時這一領域還不受關注。

1959年，作為耶魯大學的一名本科生，芬奇正在考慮進入發育生物學這個有着令人興奮未來的新興領域。他在耶魯大學的導師之一、微生物學家卡爾·烏斯（Carl Woese）是一個了不起的人物，他發現了一組被稱為“古生菌”（archaea）的微生物，這将徹底改變我們對生命之樹的理解。這位導師提出，生命之樹的另一端可能會給我們帶來更大的挑戰。“他給我的建議是，如果你真的想重新開始研究一個新的領域，為什麼不考慮選擇研究衰老現象呢？”芬奇回憶道。

“在讀研究生的時候，我最終完成了關于衰老現象的博士論文，我覺得大腦在其中扮演了主要角色……在1965年，當我寫出自己的畢業論文框架之後，我就做出了職業抉擇——我決定将它作為将來奮鬥一生的事業。”從那以後，沒有任何事情能夠動搖芬奇的決心，甚至連著名病毒學家佩頓·勞斯不屑一顧的言論也沒有讓他發生動搖。對于後者，你可能會有些印象，因為我們在前面章節曾介紹過他，知道他給倫納德·海弗利克關于細胞在分裂過程中壽命有限的開創性發現大潑冷水。當芬奇在博士階段公開談論他對衰老大腦的研究情況時，他記得勞斯曾暗示他這樣做是在浪費時間，畢竟每個人都知道衰老隻會引發血管疾病和癌症而已。

如今已年近八旬的芬奇個子很高，身材瘦削，略顯駝背，秃頂，留着濃密的灰胡子，但頭腦靈活，對周圍事物充滿了好奇心。他以前的一位研究生在為《科學》雜志撰寫的學者簡介中描述他：“看起來就像不食人間煙火的神仙，仿佛上周才從阿巴拉契亞山脈下來一樣。”這最後一句評論很中肯，因為芬奇在業餘時間是一名小提琴手，他于1963年與另一位同樣身為發育生物學家的朋友埃裡克·戴維森（Eric Davidson）一起創立了鐵山弦樂隊，而他自己也曾經是該弦樂隊中的一名成員。他在小學時學過小号，22歲時通過自學掌握了如何演奏傳統的阿巴拉契亞小提琴。

在這兩位科學家相遇之前，戴維森在位于紐約的研究生院為史密森國會圖書館（Smithsonian Library of Congress）收集來自北卡羅來納州和弗吉尼亞州西南部的傳統音樂。芬奇随後也加入了他的行列，每年花一周左右的時間到外面去采集音樂，并在他們沉重的舊式錄音設備上進行轉錄。芬奇回憶說：“你可能會走訪一個小鎮，走進當地的理發店，或者五金店，并問道：'在這裡有誰會演奏老式的小提琴或班卓琴？’然後你一路找過去，到他們的家中拜訪，聽他們演奏并且錄音。我們成立的樂隊就是以這些音樂為基礎，因此它在藍草音樂之前就已經出現，算得上一支傳統的阿巴拉契亞南部弦樂隊。”芬奇在校園咖啡廳的莫頓灣無花果樹下回憶往事時笑着說，當時在路上遇到的行人當中，很少有誰知道他們每天到底在做什麼。就說話的工夫，他已經不知不覺地吃完了一盤漢堡和薯條。

作為一名科學家，芬奇的不同之處在于他研究的課題範圍很廣。他解釋說：“我所做的是勾勒出一個我在生物醫學老年學領域很少有同行或同事所注意到的新領域，即造成衰老的環境因素，在我看來，這對人類來說，遠比基因變異更為重要。”他認為，環境對衰老所造成的影響在很大程度上被人們忽視了，“因為這很難研究。你必須有一套完全不同的理論假設和思考方法，而這些不可能源于生物化學以及分子生物學中所使用的傳統還原論。在我看來，對于這些問題，傳統還原論雖然不失為一個很好的操作策略，但衰老現象卻是一個處于前沿的研究領域”。

芬奇本人所獲得的專業訓練也與常人大不相同。作為耶魯大學的一名本科生，他得以在新成立的生物物理學系中擔任實驗室助理。他回憶說：“在那裡，有一群才華橫溢的物理學家走進了生物學領域，他們提出了一些别人沒有問過的問題。這就是我職業起步的地方。我在職業生涯的早期階段有幸遇到一些很棒的導師，他們教導我不要害怕提出讓人心煩意亂的問題。”他說：“他們的态度是'如果以前沒有人做過，不要擔心，這并不意味着這不值得做……留下那些文件……讓我們以更寬闊的眼光來看一看在生活中到底發生了什麼，才使它們具有不同于物理領域的表現’。這就是我所獲得的專業訓練。”

如今讓芬奇感興趣的是，在過去200年中，随着人類壽命的延長，衰老方面的疾病是如何發生變化的。他特别想知道我們的現代環境是否加劇了與衰老相關的疾病，而這些疾病在工業化出現之前的時代可能較為罕見。他與一群人類學家和生物醫學科學家進行跨學科合作，一直在研究玻利維亞亞馬孫河流域的茨曼人（Tsimane people）。這些茨曼人直到最近，還像以前一樣狩獵、采集、捕魚和耕種，在生活中享受不到現代醫學或其他便利設施。“他們經常發炎。他們身上都有寄生蟲。他們患有肺結核，由于每天辛苦勞作而經常生病。”芬奇說，“你可能以為，由于炎症會引發很多疾病，他們可能容易患心髒病，但事實并非如此。”

多年以來，在這項長期開展的“茨曼人健康和生命史項目”（Tsimane Health and Life History Project）之中，研究團隊裡的心髒病專家對數百名參與研究的茨曼人進行了CT掃描和心電圖測試。他們發現，茨曼人出現動脈鈣化的年齡比生活在現代社會的其他人要晚得多，因此，一個80歲的茨曼人的血管年齡通常與一個50多歲的美國人的血管年齡差不多。芬奇說：“我們也對他們做了大腦成像掃描，發現他們在衰老過程中大腦灰質的損失率比生活在北美和歐洲地區的人們慢至少50%。”

多年來人們還收集了大量關于亞馬孫人認知功能的數據，從而開始揭示一些關于基因與環境相互作用的有趣證據。正如我們知道的那樣，APOE e4被認為是在工業化國家導緻人們罹患阿爾茨海默病的風險最高的單一因素，但在經常感染寄生蟲的茨曼人當中，這種基因似乎可以對他們的大腦提供保護。更重要的是，這種基因似乎在很早的年齡段就開始發揮作用：攜帶APOE e4 基因拷貝的茨曼兒童通常比不攜帶APOE e4基因的兒童顯得更聰明。這印證了那些在墨西哥城和巴西貧困社區對兒童進行研究所得到的結果：那些兒童特别容易受到感染，但攜帶e4變異基因的兒童似乎擁有更好的認知能力。

然而細菌和基因之間的關系以及這種關系對大腦所産生的影響很複雜。不受控制的寄生蟲感染本身就會損害大腦，所以茨曼人如果體内不攜帶具有保護作用的APOE e4變體，那麼無論老幼，都會變得很脆弱。在那些不知何故沒有感染寄生蟲，但體内又攜帶APOE e4基因的少數個體當中，這種變異基因的行為與它在現代社會中所表現出的趨勢一樣——它會增加人們智力衰退的風險。芬奇說，這些發現提供了一個合理的解釋，即為什麼一種被認為很糟糕的基因變異沒有被自然選擇所淘汰，反而會一直存在于人類群體當中：它對那些生活在工業化前幾千年時間裡的人類産生了積極作用，因為他們與大量入侵生物有着密切接觸。從他們身上，我們也可以找出線索，解釋前文所提到的APOE e4作用為什麼在不同種族中存在差異。

在巴克研究所研究APOE的神經學家拉姆·拉奧回顧了穴居人的起源。就為什麼在人類中持續存在有害的e4變異基因，他贊同芬奇的解釋。“這是一個偉大的故事，”他說起來熱情洋溢，“APOE會引起炎症。事實上穴居人總是在尋找食物。他們沒有鞋子、襪子和拖鞋。穴居人在光秃秃的地上行走，有時還要爬樹。他必須走上好幾英裡，才能找到一份合适的獵物，并把它帶回家去。在所有這些生活過程當中，他們會被感染，身體（因割傷和摩擦而）流血。然後，如果他們沒有獲得獵物，就不得不在忍饑挨餓的情況下堅持很長的時間。所有這些都要求他們保持活力，而APOE可以起到這方面的作用。所以APOE給他們帶來福音……它能防止感染在體内傳播。”

“現在同樣一個穴居人，享受着所有的醫療保障手段，壽命超過了50歲，并且開始穿鞋子、褲子和襯衫，吃各種對身體不好的食物，但身體裡的APOE e4卻不知道自己該怎麼做，變得有些困惑。這種具有善惡雙重性格的基因現在開始暴露出先前隐藏起來的邪惡嘴臉。于是，同樣的APOE e4變成了引發炎症的罪魁禍首。炎症最初是身體維護健康的手段，但現在，随着年齡的增長，這種發炎的情況會導緻身體功能出現異常。”

但是，在亞馬孫人大腦深處的細胞層面上，基因和細菌之間到底具有什麼關系？研究人員基于對野外叢林旅行中所獲大量數據所做的仔細研究，提出一種理論，即APOE e4通過兩種可能的機制對茨曼人提供保護：一是中和并清除他們體内的寄生蟲；二是通過改變大腦中膽固醇的代謝來減輕寄生蟲感染所帶來的影響。但提出理論隻是一個開始；我們後面面臨的巨大挑戰是如何對其進行确認或駁斥，并詳細解釋其中的作用機制。

這項在工業化前人群中開展的研究項目可以提供誘人的證據，證明環境在我們大腦老化過程中所起的作用。但是，既然現代社會已經采取了很多防蟲防菌措施，哪裡還會有什麼環境威脅？但是芬奇指出，現代社會中存在許多潛在的威脅因素，而他目前主要關注的是空氣污染。我們在這裡讨論的是直徑不超過2.5微米（約比人類頭發的直徑還小30倍）的超細顆粒。它們被稱為PM22.5（particulate matter 2.5，“顆粒物質2.5”的簡寫），它們産自化石燃料燃燒，主要通過發電站以及機動車的排氣管排放到大氣之中。其中含有很多有害物質，如硫酸鹽、硝酸鹽、碳氫化合物及重金屬，包括鉛、鎳、汞……經過一段時間的研究之後，已經有越來越多的證據表明空氣污染會損害大腦。

例如，在21世紀初，世界衛生組織認定墨西哥城是地球上煙霧污染最為嚴重的地區之一，于是墨西哥城的研究人員開始監測空氣污染對犬類所産生的影響，因為狗與人類居住的環境條件一樣，這樣他們就可以了解空氣污染可能對城市居民産生的傷害情況。根據研究小組組長莉蓮·卡爾德龍–加西杜埃尼亞斯博士（Dr Lilian Calderón-Garcidueñas）的說法，生活在墨西哥城的居民向他們報告了當地的狗出現了行為異常的迹象，例如，睡眠模式改變以及不停吠叫等。一些養狗的人們告訴研究人員，有時他們的狗變得似乎連自己的主人也辨認不出來。研究人員對這些狗進行密切監測，并對死去的狗的大腦進行了檢查，發現它們的大腦出現了β澱粉樣蛋白的堆積、斑塊和其他類似于人類阿爾茨海默病的病理組織，其中包括死亡的神經元。2003年，研究人員在《毒性學病理學》期刊上發表了一篇報告。在最後一段中，他們寫道：“這些來自犬科動物的發現具有充分的規模和臨床意義，足以讓人擔心類似的病理學現象可能會在居住于大城市地區的人類，或在因野外火災、自然災害或戰争事件而接觸大量顆粒物的人類當中加速發生。阿爾茨海默病等神經退行性疾病可能與空氣污染有關。”

最近的一些研究表明，在美國和其他地方，老年人的智力衰退與接觸細顆粒污染物之間存在聯系。芬奇和他的同事一直緻力于研究一個項目，該項目将人類流行病學研究與針對老鼠和細胞培養物的實驗相結合，努力搜集大量間接證據，以證明它們之間存在因果關系。他們着手回答3個寬泛的問題：如果老年人生活在空氣中PM2.5濃度高的地方，他們患癡呆症的風險會增加嗎？那些攜帶APOE e4基因的人對這些污染物的影響更敏感嗎？在實驗室的受控條件下，可否把來自人類身上的這些發現在攜帶APOE基因的老鼠身上複制？他們認為，如果這3個問題的答案都是肯定的，那“它将有助于揭示人類大腦中潛在的作用機制”。

對于該項目中以人類為研究對象的那部分工作，芬奇和他在南加州大學的同事、流行病學家陳居泉（Jiu-Chiuan Chen）一起，與北卡羅來納州威克森林大學醫學院的研究人員合作，因為他們開展了“婦女健康倡議記憶研究”（Women’s Health Initiative Memory Study，簡稱為WHIMS）。這些研究人員從數據庫中選取了3647名女性作為樣本，這些女性從20世紀90年代末開始接受這項研究，在招募時年齡在65~79歲，并且沒有顯示出存在任何智力障礙的迹象。這些婦女來自美國各地。對于所有的參與者，WHIMS都有關于她們的詳細信息，包括她們的身體特征、臨床病史、生活方式、行為舉止以及基因特征，而最後這種信息尤為重要，因為它可以揭示她們體内的APOE狀态。南加州大學的研究團隊利用這一豐富的資源和從美國環境保護署收集的空氣質量數據，建立了一個數學模型，使他們能夠評估在2010年之前的10年間，不同地點每天的室外PM2.5水平，從而統計研究的女性是否可能接觸到這些有害污染物。

當所有謎團都解開之後，研究人員發現，那些生活在空氣污染水平經常超過國家安全标準的地方的婦女，和那些生活在污染較輕的環境中的婦女比較起來，其智力衰退的速度要快得多，而且前者患癡呆症（包括阿爾茨海默病）的可能性幾乎是後者的2倍。此外，攜帶APOE e4基因的婦女患病的風險比攜帶該基因其他變體的婦女要高出2~3倍。芬奇評論說：“如果我們的研究結果适用于普通人群，那麼周圍空氣中的微細顆粒物污染可能是1/5的癡呆症患者的緻病因素。”

回到實驗室之後，芬奇和他的團隊讓被改造成攜帶人類APOE基因變體的老鼠接觸劑量經過精心控制的超細污染物PM2.5，這些污染物是從穿越南加州大學校園公路的機動車交通中收集到的。他們的這個項目是與南加州大學工程學院的康斯坦蒂諾斯·蘇塔斯（Constantinos Sioutas）合作開展的。蘇塔斯設計了一種複雜的管道和過濾器裝置，能夠捕捉汽車尾氣，并将其儲存在懸浮液之中。然後他們可以把懸浮液重新霧化，以便在實驗室讓老鼠生活在這樣的污染環境中。“這種方法，總比把老鼠關在籠子裡并放在高速公路附近要好得多，對吧？”芬奇說道。

在為期15周的時間裡，一半的老鼠平均一周3天，每天都要暴露在廢氣中生活5小時。另一半，也就是對照組的老鼠，則可以呼吸幹淨的空氣。然後，他們把所有老鼠都弄死，并對它們的大腦進行檢查和對比。研究人員發現了大量由腦免疫系統中負責清理的小膠質細胞所引起的炎症，而這些小膠質細胞被激活之後，可以處理入侵的微粒。他們還發現，小膠質細胞釋放出一種叫作TNF-α（腫瘤壞死因子）的高濃度炎性分子，這種分子通常在阿爾茨海默病患者的大腦中濃度升高，會導緻失憶。與莉蓮·卡爾德龍–加西杜埃尼亞斯在墨西哥城對犬類展開的研究一樣，芬奇的研究小組也在暴露于污染環境中的老鼠的大腦中發現了過度積累的β澱粉樣蛋白。為了在分子水平上進行更準确的分析，他們在實驗室培養皿中分别培養了一些來自大腦免疫系統的細胞，并将它們暴露在廢氣當中。

芬奇在南加州大學發布的新聞稿中說：“我們現在了解到，化石燃料産生的顆粒物通過鼻子直接進入大腦，也可以通過肺部進入體内循環。這些顆粒物最終會引起炎症反應，從而增加我們患阿爾茨海默病的風險，并且還會讓患病過程本身加速發展。”此外，他還指出，通過在實驗室對轉基因老鼠的研究，“我們能夠明确地表明，暴露于空氣污染中會增加大腦澱粉樣蛋白的水平，并且這在攜帶人類阿爾茨海默病風險因子APOE e4的老鼠身上，表現得更加明顯”。

我們的大腦被一種稱為血腦屏障的東西所保護，從而不會讓微生物和其他有害物質進入血液循環。血腦屏障是一種緊密包裹在腦血管壁上的半滲透性内皮細胞層。但我們知道，芬奇說，在攜帶APOE e4基因變體的患者身上，血腦屏障比在正常情況下更容易發生滲透，從而讓他們吸入的超細顆粒物進入大腦的機會增加。直接通過鼻子進入大腦的超細顆粒物沿着嗅覺神經運動，而嗅覺神經讓我們産生嗅覺，它與儲存記憶的海馬體連接。

自從生物獲得了能夠立即聞到氣味，從而能夠從周圍環境中獲得信息這種對物種生存至關重要的能力，作用起始于鼻腔的嗅覺神經就成了血腦屏障中存在的唯一一個天然破綻。犬類的嗅覺比我們人類靈敏得多，但卡爾·德龍–加西杜埃尼亞斯在對墨西哥城的研究中發現：它們從鼻子到大腦的嗅覺系統受到了廣泛的損害。有趣的是，最近已經發現無法嗅到某些氣味也是出現阿爾茨海默病的早期征兆，而其中的主要機制似乎是由于堆積的β澱粉樣蛋白殺死了嗅覺神經細胞。

在南加州大學，芬奇對吸煙如何影響空氣污染也非常感興趣，而這值得我們對它的背景稍做介紹。長期以來，人們認為吸煙會增加罹患心血管疾病和癌症的風險。但直到2010年，吸煙與癡呆症之間的關系一直備受争議：一些研究表明吸煙确實增加了患病風險，而另一些研究則沒有發現影響，甚至有人還說患病的風險實際上降低了。然後在2010年，加州大學舊金山分校的珍妮·卡塔爾多（Janine Cataldo）和她的同事發表了一篇論文，描述了她們如何針對1984年至2009年為解決這個問題而開展的43項具有原創精神的國際研究，系統地分析它們的設計原理、研究方法及發現成果。值得注意的是，為了盡量消除研究結果中存在的潛在的利益沖突，他們還研究了相關科學家獲得的資金資助以及他們所在工作部門之間的隸屬關系，令人驚訝的是，這一點似乎被發表這些報告的期刊忽略了。煙草業對吸煙引起癌症的證據大加诋毀，任何人隻要對此略有所聞，那麼對于卡塔爾多和她的同事的發現就一點兒也不會感到奇怪：在所有關于阿爾茨海默病的證據中，都能看到煙草公司施加了影響。

因此，找出煙草公司支持哪些研究項目和哪些科學家就變成了一項重要的偵查工作。它涉及對一大堆保留在傳統煙草文獻庫中的内部文件進行拉網式搜索，而這些文件先前處于保密狀态，後來之所以被迫開放，是因為一些顧客因吸煙造成的個人損害和死亡而憤恨不已，于是提起訴訟。研究人員發現，納入他們元分析（meta-analysis）[1]的43項研究當中，有11項是由與大煙草公司有關系的科學家展開的，并且其中隻有3項披露了他們之間所存在的這層關系。11項研究中沒有一項發現吸煙者患阿爾茨海默病的風險增加，事實上，其中8項研究甚至表明患阿爾茨海默病的風險降低了，而其他研究則沒有發現二者之間存在明顯影響。然而，在調整了煙草行業支持的研究中所出現的偏見以及其他一些因素（如研究設計方案）之後，卡塔爾多和她的團隊得出的結論是：“吸煙并不能預防阿爾茨海默病。”事實上，她們手頭所掌握的數據反而表明，“吸煙是導緻阿爾茨海默病的一個具有實質影響的重要危險因素”。

那麼這些數據對于一個吸煙者來說意味着什麼呢？這顯然取決于一個人一天抽多少支煙，他（或她）抽了多長時間，他們的遺傳背景以及許多其他變量。然而，世界衛生組織2014年發布的一份情況說明書援引了來自世界各地的一些研究，這些研究估計吸煙讓患病的風險增加了59%~79%。此外，世衛組織估計，全球約有14%的阿爾茨海默病患者“可能歸咎于”吸煙。

芬奇說，煙草有許多不同的機制，通過這些機制，它可以增加或加速讓人患心血管疾病和癌症的風險。但是對大腦的影響呢？他正在探索吸煙與空氣污染對其造成的交叉影響，研究它們的作用機制在多大程度上相同，以及這兩種空氣污染狀态是否協同作用，使人們患阿爾茨海默病的風險出現疊加效應。從目前掌握的證據來看，他說：“我得出的結論是，在這種組合中還存在着另一種傷害，而這種傷害并沒有得到廣泛的重視，我們也沒有一種現成的機制可以對其進行解釋。”

“從另一個角度來看……在人口素質高的一些國家，吸煙人數正被壓縮到占成年人比例的10%~15%。但是，對于每個成年吸煙者而言，他們大都和其他人住在一起，接觸二手煙的家庭在所有家庭中所占的比例可能接近40%~50%。因此，即使一個人在家裡不吸煙（他們的人數占世界人口的1/3），但如果不幸生活在吸煙的高污染區，也會受到連累。”

芬奇說，在現代社會，為了判斷人們患阿爾茨海默病的風險，各種各樣的空氣污染——無論是吸煙、煙霧還是任何涉及吸入納米級别顆粒的污染——在研究中都變成了一個新的前沿領域。他在自己的研究中提出了一些重要的問題，并渴望找出它們的答案。例如，空氣污染會引發或僅僅隻是加速阿爾茨海默病的發展嗎？他對女性的廣泛研究結果是否也同樣适用于男性？

癡呆症這種“恐怖殺手”如今是人們最擔心在衰老之後會出現的問題，主要是因為它至今仍然是如此為所欲為，如此冷酷無情，對患者的個人生活如此具有毀滅性。但是，自從奧古斯特·德特爾被帶去看心理醫生以來的一個多世紀裡，癡呆症的治療前景又發展得怎麼樣了呢？巴克研究所1999年的創始主任、執業醫生兼神經科醫生戴爾·布裡德森（Dale Bredesen）說：“我認為這裡存在一個極大的機會，可以大大減輕全球癡呆症的負擔。”

為什麼布裡德森會如此樂觀？在接下來的幾章中，我将探讨今天治療阿爾茨海默病的前景。我們也會看看，對衰老進行的其他方面的研究，從縮短的端粒、衰老的細胞和紊亂的免疫系統，到某些基因所表現出的善惡兩面性，以及自由基的破壞作用，在實踐中會有哪些發展前途。此外，我們還需要采取什麼措施，才可以減緩人類自身的衰老過程，或讓它得到顯著改善？

注釋

[1]統計學上來說，元分析是指将多個研究結果整合在一起的統計方法。就用途而言，它是文獻回顧的新方法。文獻回顧的傳統方法是叙事式的，由作者自行挑選覺得重要的前人研究，當各研究結論沖突時，由作者自行判斷哪一種結論較具價值。——編者注