這種心腦血管藥在國外被撤市，在國内卻成暢銷藥

（健康時報記者徐瑤）自上市以來，馬來酸桂哌齊特廣泛用于心腦血管病治療領域，近年年銷售額一度高達10億元。該藥先由四環醫藥獨占生産，後有齊魯制藥、福建金山生物等争相仿制。

然而，這樣一款國内暢銷的藥品，卻因為不良反應問題于上世紀末在西班牙、法國和意大利等多個國家遭到撤市，且未在美國上市。

《華爾街日報》此前的報道稱，在美國等地未能進入市場的西方藥物在中國獲得新生，并直接質疑中國是否成了劣質藥的傾卸場。

馬來酸桂哌齊特，以注射液劑型為主，是一款治療心腦血管病和外周血管病的鈣離子通道阻滞劑，其作用是使血管松弛和擴張，緩解血管痙攣等。

多項資料顯示，桂哌齊特為法國巴黎狄朗藥廠的原研藥，最早于1976年以口服片劑和注射劑上市，用于治療心衰、心律不齊、腦血管病以及糖尿病的血管病變等。

1988年此藥在西班牙撤市，原因是會造成粒細胞減少的不良反應，與此同時，其他該藥上市國家也在藥品說明書中增加了警告信息。

随後幾年裡，桂哌齊特又相繼在法國、意大利等國撤市，原因為臨床使用中缺乏足夠有效性證明，同時有造成粒細胞減少的風險。

聯合國經濟與社會事務部關于藥品的相關文件中，還提到了該藥被埃及官方拒絕上市申請，原因也是考慮到在其他國家報告出的血液不良反應問題。

這款藥品也曾在日本上市過，并用于治療癡呆症，但使用一段時間後，在1999年後也沒有再被重新注冊，原因是日本藥品監管部門經過審評，将該藥與其他癡呆藥物對比後發現并沒有明顯的治療優勢。

同時，桂哌齊特未在美國上市，在美國食品和藥品管理局（FDA）官方網站，以桂哌齊特關鍵詞進行檢索，也未能得到關于該藥的任何信息。

在中國，由四環醫藥控股集團有限公司（00460.HK，以下簡稱“四環醫藥”）生産的2ml:80mg規格馬來酸桂哌齊特注射劑（商品名：克林澳）于2002年在國内上市，在臨床上廣泛使用。2006年，10ml:320mg規格的馬來酸桂哌齊特注射劑（商品名：安捷利）也跟着上市了。

這兩款由四環醫藥生産的馬來酸桂哌齊特，一度成為我國心血管病治療領域的暢銷藥物。

資料顯示，2010年該藥成為國内最暢銷的藥品之一，年銷售額超過10億元，這也使四環醫藥成為心腦血管病領域最大的生産商。2014年，該藥再次成為國内銷售排名前十的藥品。

四環醫藥2016年年報顯示，“據艾美仕市場研究公司數據，2016年以醫院采購額計，四環醫藥在心腦血管處方藥市場份額達11.9%，穩居首位。克林澳、安捷利（馬來酸桂哌齊特注射液的不同劑量産品）銷售額分别為4.7億元、1.3億元。”

據了解，桂哌齊特在上市之初為四環醫藥的獨家産品，2008年該藥的新藥保護期終止後的一段時間裡，一直沒有同類仿制藥能夠獲批上市。有業界觀點推測，這可能是出于對安全問題的考慮，審批會更加嚴苛。

有報道顯示，一份來自2012年7月國家食藥監總局藥品審評中心的電子刊物中，藥審中心曾就馬來酸桂哌齊特及其注射液的安全性問題召開過專家咨詢會，對馬來酸桂哌齊特的安全性問題進行了充分讨論，認為馬來酸桂哌齊特存在潛在的安全性風險（粒細胞缺乏和白細胞減少），分析其原因可能有以下兩種：

一種是藥品本身可能會導緻以上安全性問題；另一種是所含的雜質可能會導緻安全性問題。

但究竟是試劑本身的問題還是雜質的問題尚不清楚。報道中提到，藥審中心與注冊司進行了讨論，形成了審評原則：“該産品原批準的适應症過于寬泛……要求馬來酸桂哌齊特注射液的仿制藥申請在藥學研究充分的前提下進行臨床研究，同時考慮到桂哌齊特對改善腦血管疾病患者神經缺損症狀有一定作用，是可供選擇的改善腦血循環藥物之一，在腦血管病當前沒有療效肯定的治療藥物的情況下，建議将臨床試驗的适應症限定在腦血管領域。”

不過目前，在馬來酸桂哌齊特的說明書中，适應症範圍仍包括腦血管疾病、心血管疾病和外周血管疾病三個方面的适應症，并未被限制在腦血管治療領域。

針對桂哌齊特在國外因不良反應撤市，以及這份電子刊物中相關内容的細節性問題，4月24日，健康時報記者向國家食藥監總局新聞宣傳司發去采訪函件，并多次詢問采訪進展。

值得注意的是，2015年，國家食藥監總局才陸續批準齊魯制藥和福建金山生物的仿制藥上市。據官方數據，截至目前國内共有四環制藥、齊魯制藥、福建金山生物、遼甯海思科、湖南一格制藥五家藥企生産馬來酸桂哌齊特注射液。

而在2016年6月，國家食藥監總局官網發出通知，要求生産企業開展馬來酸桂哌齊特注射液上市後臨床研究，并定了嚴格的時間期限，要求在2018年6月30日前完成，提出補充申請上報總局。逾期未完成臨床研究的，一律停止該藥品的生産銷售。

所謂上市後臨床研究，通常是對藥品安全性和有效性的進一步觀察，其目的是改進對藥物獲益/風險關系的認識，發現少見不良反應，并為完善給藥方案提供臨床依據。

記者從國家藥品審評中心臨床試驗數據庫查詢發現，目前這幾家藥企的上市後臨床試驗均已立項，但試驗狀态顯示“尚未招募”患者，離截止時間僅剩下一年。

臨床試驗數據庫顯示，遼甯海思科的馬來酸桂哌齊特注射液四期臨床試驗是由中南大學湘雅二醫院牽頭，主要研究者、湘雅二院神經内科主任醫師胡治平表示：“前期合同已簽，并已進入患者招募階段。照正常進度，臨床觀察很有可能在期限前完成。”同時他表示，桂哌齊特主要用于腦梗塞、腦梗死等缺血性腦血管病，這方面療效肯定的藥不是特别多，但替代藥物也有不少。

北京天壇醫院副院長、神經病學中心主任王擁軍告訴健康時報記者：“天壇醫院一直沒有使用桂哌齊特這種藥，原因是這個藥在神經科沒有太多研究，醫院一般不進沒有循證醫學證據的藥，它也不是腦血管治療領域的一線藥物。”對于該藥在國外的不良反應問題，他表示“不熟悉”。

記者留意到，在近十年裡，國内學術界對于該藥安全性問題的關注一直未曾斷過。

“桂哌齊特可導緻血液系統不良反應，部分國家已拒絕其注冊或已被撤市，國外相關研究基本停留于20世紀。我國自2005年起将桂哌齊特用于腦血管病的治療，盡管說明書中注明該藥可引起血液系統不良反應，但未引起足夠重視。”2010年8月，北京大學第三醫院易湛苗等人在《藥物不良反應雜志》上發表了一篇桂哌齊特相關的文章。

這篇文章收集了桂哌齊特緻血液系統不良反應研究和北京市藥品不良反應監測網絡報告，發現16例患者中有10例發生白細胞減少，4例發生粒細胞缺乏，1例發生血小闆減少，1例同時發生白細胞和血小闆減少。該文章研究認為，臨床應用桂哌齊特時應嚴密監測血液系統不良反應。同時，世界衛生組織也建議：在核準該藥上市的地區，均應對其不良反應給患者造成的後果進行賠償。

在國外，桂哌齊特撤市的主要原因是有緻粒細胞、白細胞缺乏的報道，但國内這方面數據比較缺乏。

據美國臨床試驗研究網站（ClinicalTrials.gov）顯示，北京大學第三醫院2012年10月發起了一項關于馬來酸桂哌齊特注射液在中國患者中上市後安全性評價的真實世界研究。研究涵蓋了全國61家醫院，計劃招募患者18000名。健康時報記者采訪該項目的主要負責人、北京大學第三醫院翟所迪教授了解到，該研究目前已收集到15000人的數據，但研究還在進行中。

同時他表示：“相比較國内該藥使用而言，國外使用該藥時劑量較大，給藥途徑、制劑标準也不一樣，因此桂哌齊特在中國的安全性情況如何，還需要有我們國内自己的數據。世界上沒有一個絕對安全的藥，最主要是看該藥給患者的益處是否大于風險。”

根據《華爾街日報》報道，四環醫藥曾表示，其生産的馬來酸桂哌齊特相比過去歐洲市場的産品，純度更高，安全性和有效性也得到了中國官方和患者認可。

然而，2017年3月，在最新發表在《藥物流行病學雜志》上的一項較大規模研究中，桂哌齊特在國内使用的風險問題再一次被提及。

該研究分析了2004年1月~2016年6月國家食藥監總局藥品不良反應監測中心收到的桂哌齊特作為第一懷疑藥品的不良反應報告10830 例。發現在211例血液系統不良反應中，有192例白細胞減少或粒細胞減少，占1.77%，其中嚴重的有39例。若考慮自發呈報系統漏報的影響，實際發生的應該更多。

該研究還發現，桂哌齊特本身不會導緻血液學毒性，但其氮氧化合物雜質能夠引起動物的白細胞減少，甚至影響到粒細胞的形成和分化，以緻産生血液毒性。

這項研究來自解放軍總醫院臨床藥學中心，作為2014 年全軍後勤科研重點項目和國家食品藥品監督管理總局藥品評價中心委托專項研究。該研究認為，桂哌齊特相關不良反應表現嚴重程度多屬輕微，絕大部分預後良好，但白細胞減少和中性粒細胞減少仍然是其特征不良反應，仍需重視，且嚴重過敏反應不容忽視。

多位專家學者提示，在用桂哌齊特治療期間應定期進行血液學檢查，如發現異常應立即停藥，并采取相應治療措施，同時老年人應适當減量。

與此同時，翟所迪教授認為，不良反應發生率的多少，要看樣本量有多少，因此，需要做大規模的、連續性的臨床觀察。

編輯：步雯

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