神經綜述：新發每日持續頭痛

新發每日持續頭痛（new daily ，NDPH）是一種特殊類型的慢性每日頭痛，最早由于1986年描述，他稱之為良性每日持續頭痛綜合征，認為是一種“良性或自限性”頭痛。然而其後的研究發現，NDPH可能是最難以治療的原發性頭痛之一。在慢性每日頭痛中，新發每日持續頭痛具有獨特的特點，許多患者往往在多年後仍然能明确回憶起頭痛始發日期，盡管接受積極治療，頭痛依然遷延不愈數年甚至數十年。目前根據國内頭痛門診資料統計，慢性每日頭痛患者比例占頭痛患者14.9%，而其中部分患者難以用慢性偏頭痛、慢性緊張性頭痛及藥物過度使用性頭痛解釋，需考慮NDPH。NDPH患者長期面臨診斷及治療困難，頭痛遷延不愈給患者身心造成極大的痛苦，嚴重影響生活質量，因反複就診、重複檢查造成巨大的經濟負擔及醫療資源的巨大浪費。目前我國對于NDPH的研究尚處于空白階段，為引起頭痛領域的學者對本病的高度重視，并深入探讨其發病機制及治療手段，本文拟對NDPH的流行病學、發病機制、臨床表現、診治及轉歸的進展進行綜述。

流行病學

相比較常見的慢性每日頭痛（ daily ，CDH）如慢性偏頭痛、慢性緊張性頭痛，NDPH是一種較罕見的慢性頭痛，據基于一項挪威人30-44歲的30000名成人流行病學調查資料，其發病率約為0.03%，女多于男，男女比為1:2.5；在兒童中男女比為1:1.8。發病年齡從6歲至70歲不等，平均35歲。根據國内單中心神經内科及頭痛門診調查資料顯示，NDPH占門診就診患者的0.54%，占CDH患者的3.6%-5%。國内尚缺乏人口普查資料。

發病機制

NDPH的發病機制至今尚不明确，可能與持續的中樞神經系統炎症繼發的炎性因子刺激相關。其可能繼發于感染（尤其以病毒感染為主，目前已被确定與NDPH相關的病毒有EB病毒、單純疱疹病毒及巨細胞病毒）、生活壓力、顱外手術及頸部活動過度等。

其中，腫瘤壞死因子TNF-α參與的顱内炎症及免疫活動在NDPH發病中可能發揮重要作用。Rozen和研究了20例NDPH患者，發現其中19例患者腦脊液TNF-α水平升高。既往認為，神經膠質細胞是顱内TNF-α的唯一來源，後發現腦膜附近的細胞也可分泌TNF-α至腦脊液，其主要激活因素即感染、手術、壓力等。目前推測顱内TNF-α受體位于三叉神經節神經元，TNF-α釋放導緻CGRP水平升高，而CGRP目前已被證實可導緻腦膜及顱内動脈的擴張，促進肥大細胞釋放炎性介質，并作為緻痛因子參與顱内血管至三叉感覺神經信号的傳輸，從而導緻偏頭痛發作。因此，NDPH可能與偏頭痛、緊張型頭痛、叢集性頭痛等同屬“三叉神經頭痛綜合征”，NDPH可能為因上述原因導緻顱内膠質細胞激活，TNF-α分泌增高導緻的慢性炎性反應。但目前尚缺乏NDPH患者腦脊液CGRP水平的研究，也無相關研究解釋為何NDPH顯現出如此獨特的發病方式。

臨床特點

NDPH具有獨特的發病特點，表現為頭痛突然出現後迅速變成持續及不間斷疼痛，每日疼痛24h或接近24h，故多數患者就診時可明确地回憶起發病日期。但其頭痛性質缺乏特征性，可表現為偏頭痛樣頭痛，或緊張型頭痛，亦可兩者皆有。疼痛通常為搏動性痛和/或脹痛，單側和雙側均可。疼痛強度從輕度到重度不等。等研究71例符合NDPH特點的白人女性頭痛患者示，雙側頭痛者占89%，搏動性疼痛者占45%，有偏頭痛特征者占48%，其中45%患者有惡心、嘔吐、畏光，41%者有畏聲。約50%患者頭痛可由某些觸發事件誘發，已知者如感染、生活壓力、手術、化學物品接觸等。Rozen研究了97例NDPH患者，22%既往有感染，9%有應激性生活事件，9%有手術史，還有7%患者有“其他”觸發事件。

NDPH診斷标準

最新的ICHD-3β版制定的NDPH診斷标準如下：

A. 符合标準B和C的持續頭痛

B. 起病被明确、清晰地記得，24h内疼痛變成持續和無間斷

C. 頭痛>3月

D. 沒有另一個ICHD-3β的頭痛疾患診斷能更好地解釋

可能的新發每日持續頭痛診斷标準:

A. 持續的頭痛發作符合标準B和C

B. 起病被明确、清晰地記得，24h内疼痛變成持續和無間斷

C. 病程

D. 不符合ICHD-3中其他頭痛疾患的标準

E. 沒有另一個ICHD-3的頭痛疾患診斷能更好地解釋

因NDPH可兼具偏頭痛和/或緊張型頭痛的特點，故該診斷并不排除既往有偏頭痛、緊張型頭痛的患者，但其既往不應存在發病前頭痛頻率的增加。意即，如某患者頭痛同時符合慢性偏頭痛、慢性緊張型頭痛，和NDPH的診斷标準時，默認的診斷是NDPH。但如患者同時符合如持續性偏側頭痛及NDPH時，默認診斷則為持續性偏側頭痛。

另診斷需排除藥物過度使用引發的頭痛。如藥物過度使用早于頭痛發病，則診斷為藥物過度使用性頭痛；但如頭痛發病明顯早于藥物過度使用，則NDPH和藥物過度使用性頭痛應同時診斷。ICHD-3将NDPH分兩種亞型：自限型為數月内不經治療自行緩解；難治型則為經積極治療無效，頭痛持續多年不緩解者。既往将其分為三種亞型：自限性、難治型及複發-緩解型（持續性頭痛間歇發作者）。

鑒别診斷

（1）繼發性慢性每日頭痛

NDPH分類歸屬于原發性頭痛，故診斷NDPH需排除其他病因導緻的繼發性每日頭痛。臨床上可引起持續不緩解頭痛的疾病甚多，如自發性腦脊液漏、特發性顱内壓增高症、顱内原發及繼發性腫瘤、頸内及椎動脈解剖異常、巨細胞動脈炎、顱内靜脈窦血栓形成、神經系統慢性感染、慢性硬腦膜血腫、手術/創傷後頭痛等。這些繼發性頭痛疼痛性質多樣，但一般有各自的特征性表現，如特發性顱内高壓症主要見于女性及肥胖患者，頭痛可伴視力障礙、耳鳴、頸背部疼痛等，作動作時頭痛加重；顱内腫瘤引發的頭痛常為進行性加重，清晨和睡眠為重；自發性腦脊液漏頭痛的典型表現為體位性頭痛，站立明顯，卧位緩解。但仍有部分繼發性慢性每日頭痛患者症狀不典型，容易與原發性慢性每日頭痛相混淆，需借助相應的輔助檢查以資鑒别。既往由于輔助檢查手段的限制及醫學發展的局限性，許多疾病導緻的繼發性每日頭痛難以明确病因，目前随着醫學科學的迅猛發展及臨床診療手段的不斷提高，繼發性每日頭痛診斷準确率有了很大提高。如Lee J等報道2例蝶窦炎相關的CDH兒童，患者症狀均符合NDPH的特點，且無任何鼻窦炎典型症狀體征及發熱、外周白細胞升高等全身症狀，經MRI檢查示蝶窦炎，經抗生素治療後頭痛緩解。因蝶窦位置較深，與其他鼻窦炎相比，症狀常不典型，故認為蝶窦炎是一種“罕見疾病”，實際并非如此。臨床上對于積極治療遷延不愈表現為新發每日持續頭痛的患者，需警惕靜脈窦血栓、腦膜癌病及特發性顱内高壓症、肥厚性硬腦膜炎、侵及海綿窦的垂體瘤、蝶窦炎等疾病，頭顱MRI增強及腦脊液檢查往往很有必要。

（2）其他慢性每日頭痛

NDPH尚需與其他慢性每日頭痛如慢性偏頭痛及慢性緊張型頭痛相鑒别。臨床上因患者在發生NDPH之前可已有偏頭痛或緊張型頭痛等頭痛，且NDPH疼痛性質可與偏頭痛及緊張型頭痛症狀相似，故臨床診斷時常誤診為慢性偏頭痛或慢性緊張型頭痛。但NDPH具有其獨特特點，有别于慢性偏頭痛及慢性緊張型頭痛的特征是突然發生、且疼痛連續不間斷。此外，慢性偏頭痛可以通過給予偏頭痛的預防治療藥物而得到緩解，慢性緊張型頭痛患者也可以通過改變不良的姿勢習慣及抗抑郁藥物治療而得到緩解，但新發每日持續頭痛除少部分患者可自行緩解外，多數患者雖經積極治療，但療效不佳。

治療

目前NDPH缺乏特異性治療方法。尚無基于臨床随機對照試驗的NDPH治療指南，故在治療NDPH時，大多數醫師主要基于自身經驗。在臨床上，常用治療偏頭痛的藥物來治療——盡管兩者并非同一種疾病，且治療效果也缺乏臨床證據。目前臨床上治療NDPH的藥物主要為、阿米替林、加巴噴丁、普瑞巴林、普萘洛爾和托吡酯類等。近年來報道的一些藥物和神經阻滞治療可能成為NDPH治療的新方向：

（1）四環素類衍生物

據Rozen研究4例基于TNF-α高水平的NDPH患者，每日服用強力黴素100mg，每日2次，治療8個月-3年不等，4例患者生活質量均有改善，其中2例完全緩解，1例疼痛頻率及強度降低80%，1例降低50%。強力黴素治療NDPH可能與其降低腦脊液TNF-α水平有關，因2例完全緩解患者腦脊液TNF-α水平較另外2例患者更高。但該試驗病例樣本數較少，故筆者認為四環素類藥物治療NDPH療效尚需進一步研究，且治療過程中四環素類藥物帶來的副作用亦不可忽視。另外，據Rozen稱，白三烯拮抗劑（孟魯斯特）與強力黴素合用療效更佳，但無相關研究證據證實白三烯拮抗劑是否有效。

（2）美西律

J. 等報道，9例慢性每日頭痛，包括3例難治性NDPH患者在使用美西律600-/d作為預防性治療後可明顯降低疼痛程度，但僅有1例NDPH患者減少了發作頻率。盡管與傳統預防性治療相比，美西律治療NDPH更加有效，但3例患者均出現明顯的副作用，包括惡心、疲乏、震顫、眩暈、心悸、共濟運動失調等。故比較其療效及風險，美西律尚難以作為常規治療NDPH的藥物。

（3）糖皮質激素

據 和 D. Shah報道，9例感染後的可能NDPH患者接受靜脈注射大劑量甲強龍5天，其後6例患者口服糖皮質激素2-3周，結果顯示所有患者頭痛均有改善，有7例患者2周内及頭痛完全緩解，另外2例則需6-8周後緩解。然而該試驗選取的患者與NDPH診斷标準不符，入選标準是新發頭痛且每日持續不緩解、無藥物過度使用、既往無原發性頭痛者，并未排除繼發性CDH，且發病時間>3月，入組患者亦可能存在自發緩解傾向，故筆者認為該試驗可靠性不足。該作者在其後再次發表的文獻中，從63例NDPH患者中選取37例，治療方案為靜脈注射甲強龍500-，3-5天，其後口服強的松1mg/kg7天+靜注丙戊酸鈉15mg/kg，其後5mg/kg3-5天，再口服丙戊酸鈉500-/d，持續3-12月+抗抑郁藥（阿米替林或度硫平25-75mg/d）+萘普生250-500mg，每日2次。其結果示，46%患者效果“明顯改善”，30%“有效”，16%“一般”，8%“無效”。該試驗同時比較了不同病程持續時間的患者治療效果，結果顯示在病程3-6月内使用上述方案患者組有效率（明顯改善及有效者）占83%，而在病程6-24月組及>24月組中，有效率降至67%及63%。這提示糖皮質激素可能在治療早期NDPH效果較好，而病程較長者則效果較差。

（4）神經阻滞

神經阻滞也可能在治療NDPH方面有效。等報道接受外周神經阻滞NDPH患者，其阻滞神經主要為枕大、枕小神經，耳颞、框上、滑車神經等。結果顯示，54%患者可獲得緩解，在符合ICHD-2診斷标準的NDPH患者中，平均緩解時間為18個月。

（5）治療建議

基于目前的研究，Rozen建議基于不同觸發事件的NDPH治療方案：

感染後者：如果發現血清病毒滴度高者可使用伐昔洛韋100mg，每日2次，治療3月；如無病毒滴度高者，則使用四環素類衍生物（米諾環素或強力黴素100±10mg）2月治療。

生活壓力事件後者：生活壓力事件可引起膠質細胞激活分泌細胞因子，故使用四環素類衍生物治療，并檢查是否有頸部高活動性等，如發現，可對其行物理治療，或進行局部神經阻滞（C2-C5背根神經節阻斷、寰樞椎封閉或考慮肉毒素治療）。

術後頭痛者：術後NDPH者主要由頸部小關節綜合征或寰樞椎關節綜合征等引起，可選擇局部封閉（C2-C5或C2背根神經節阻滞、寰樞椎關節封閉）。

未知觸發因素者：常見于青年女性，頸部高活動性多見，可考慮神經阻滞及肉毒素治療。

預後

等研究71例NDPH患者，難治型者占76%，自限型（緩解時間從4月-54年不等，中位緩解期為21個月）占16%，複發-緩解型（首次緩解期為3-24月）者占8.5%。而基于一項28名兒童及青少年群體的研究，有20名患者疼痛持續6個月-2年，而僅有8名患者2年内獲得緩解。國内目前尚無類似統計數據。

小結

NDPH是一種臨床上較罕見的原發性慢性每日頭痛，發病機制尚不明确，除少數患者頭痛可自發緩解外，多數患者遷延不愈，嚴重失能。目前專家建議，對于由不同觸發因素導緻的NDPH可采取不同的治療手段。未來深入研究其發病機制對尋找積極有效的治療手段至關重要。

中國疼痛醫學雜志 2016年12月第22卷第12期

作者：陳燦 趙紅如（江蘇省蘇州市蘇州大學附屬第一醫院）