綜述：隐源性機化性肺炎

馬志明廣州市胸科醫院
隐源性機化性肺炎（COP）是一種特發性間質性肺炎（IIP）（病因不明），其組織學類型為機化性肺炎（OP），以前曾被命名為閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP），但後來BOOP命名被放棄，以避免對氣道疾病産生相關性誤導[1-2]。COP與其他病因的鑒别診斷通過肺活檢确定機化性肺炎征象來證實。OP具有臨床、放射學和組織學征象，其特征是終末或呼吸性細支氣管、肺泡管和周圍肺泡内存在由成纖維細胞/肌成纖維細胞和疏松結締組織組成的肉芽組織，與相關肺實質的慢性炎症相關[3]。
OP可能繼發于許多肺外疾病，如感染[4]、藥物毒性[5-8]、放射治療[9-11]、自身免疫性疾病[12-13]、腫瘤疾病[14 -15]或肺部疾病肺炎、血管炎和肺癌,稱之為繼發性機化性肺炎（SOP）；當與某些肺部或肺外疾病無關時，則稱之為COP[4]。

0 1 COP發展簡 史20世紀80年代，Davison等[16]和Epler等[17]分别将COP描述為COP和BOOP。他們描述了一種與普通感冒相似的疾病，但呈亞急性進展4-10周，其組織學顯示肺泡内和肺泡導管實變，對糖皮質激素治療反應相當好，但經常複發。1997年，Muller和Coiby [18]根據胸部高分辨率計算機斷層掃描（HRCT）和病理表現将特發性BOOP分類為IIP中的獨立疾病。2002年，美國胸科學會（ATS）和歐洲呼吸學會（ERS）将COP歸類為一種不同于特發性肺纖維化的IIP。具體而言，ATS/ERS分類系統建議使用COP術語，因為BOOP可能被錯誤地誤分類為氣道疾病，并且在組織學上可能不存在閉塞性細支氣管炎[1]。修訂後的2013年ATS/ERS分類使用COP術語代替BOOP，并将該疾病定義為急性或亞急性病程。COP和BOOP同時使用已有一段時間，一些研究使用“特發性BOOP”一詞來區分病因不明的疾病與其他繼發性疾病。

0 2 流行病學目前COP流行率或發病率的相關研究不多。然而，一些回顧性隊列研究估計COP發病率為每1.1/100000人[19]。間質性肺病（ILD）患者的患病率估計為3%，包括結締組織病相關性ILD和特發性ILD患者[20]。韓國學者根據韓國結核病和呼吸道疾病研究院2008年的一項全國性研究，在2186例IIP患者中，發現8.5%的患者為COP，是IIP中第三常見的疾病[21]。COP通常發生在六、七十歲。男女發病率相當。盡管之前的報道中存在一些差異，但COP患者中不吸煙者比當前吸煙患者更常見[22]。

0 3 臨床表現既往研究表明COP的症狀平均持續小于3個月，呈急性或亞急性過程。COP患者通常表現為咳嗽、呼吸困難和發熱，聽診時雙肺可聞及濕啰音，而很少聞及哮鳴音。肺功能通常顯示限制性通氣功能障礙和一氧化碳彌散能力（DLCO）下降[23,24-27]。然而，繼發性機化性肺炎（SOP）的表現可見于多種情況，如感染性肺病、炎症性腸病、結締組織病、骨髓增生性疾病、移植物抗宿主病、藥物反應或接受放射治療後。值得注意的是，大約一半的IIP患者最初被診斷為感染性肺病，但抗生素治療無效；直到獲得肺活檢，才得到正确診斷[28-29]。感染性肺病患者通常表現為類似的臨床表現，如咳嗽、呼吸困難、發熱、全身虛弱，胸部CT顯示實質實變，而很難鑒别診斷。各種細菌，如肺炎鍊球菌、肺炎支原體、假單胞菌、軍團菌、耶氏肺孢子菌肺和奴卡菌，可引起OP[30]。此外，過敏性肺炎、IIPs和慢性嗜酸性肺炎常伴有COP，需要進行徹底的診斷評估。因此，當疑似COP時，需要仔細記錄病史，以鑒診感染性、藥物誘導性或任何其他病因。此外，需要涉及到呼吸科醫生、放射科醫生和病理學家的多學科讨論[2]。綜合鑒别診斷見表1。

0 4 診斷1.肺功能檢查COP患者肺功能檢查常顯示限制性通氣功能障礙，用力肺活量（FVC）呈輕度或中度下降，下降60%-70%。然而，阻塞性通氣功能障礙伴限制性通氣功能障礙也可能伴随常見症狀，或在10-30%的患者中單獨出現。偶爾觀察到DLCO減少50%-70%[9,12-14]。

表1 隐源性機化性肺炎（COP）的鑒别診斷

2.影像學表現OP的主要HRCT表現包括：實變、磨玻璃樣陰影（GGO）、小葉周圍影、反暈征、結節或腫塊、實質帶、支氣管壁增厚、支氣管擴張、縱隔淋巴結腫大和胸腔積液[31-32]。實變常沿胸膜下區和支氣管血管束分布，幾乎見于一半的病例，實變多為為雙側，好發于雙下肺[22]。磨玻璃樣陰影（GGO）常呈不規則分布和伴發實變，但有時是唯一特征[33-34]。此外，在57%和20%的患者中可分别見到小葉周圍陰影和反暈征（中央GGO被實變圍繞）[35]。實變可表現為單竈或空洞狀，很少見蜂窩征和網狀影。在随訪過程中發現一些肺部病變可能會遊走，甚至自行吸收。一項來自韓國的回顧性研究顯示，實變和GGO是最常見的發現，主要累及下肺（圖1）[34]。

圖1.雙側實變影和一些GGO，沿胸膜下或支氣管周圍分布。在實變區可見充氣支氣管征。

COP的影像特征可分為兩大類：典型征象和非典型征象（表2，圖2）。典型的征象包括多個氣腔混濁影或周圍實變伴充氣支氣管征；Polverosi等[36]報道這些實變影可能受到GGO的限制。非典型征象包括：單發或多發結節或腫塊（結節征象）、浸潤性陰影（浸潤性COP）、反暈征、支氣管中心性病變、線性和帶狀陰影、鋪路石征征象和進行性纖維化[31,36-38]。

圖2.隐源性機化性肺炎（COP）主要影像學征象示意圖。

表2.COP征象

2.1.典型征象COP經典型特征為雙側不對稱性多竈性實質性實變。這些斑片狀或外周或支氣管周圍陰影以下肺占優勢。病變具有遊走傾向，自動消失，出現在不同部位（圖3-4）[36, 38]。實變可能與GGO相關；通常情況下，這些病變可能在動态觀察中再現充氣支氣管征。發病時這種典型征象可見于大約75%的患者。

圖3.典型征象：多竈性不對稱實質實變（箭頭），呈外周分布。動态觀察這些病變可能會再現充氣支氣管征。

圖4. 左側（a）：類固醇治療前HRCT；左肺實質性實變伴充氣支氣管征（箭頭）。右側（b）：激素治療後HRCT；實變部位新出現GGO（箭頭）。

多竈性實質實變所表現的征象也見于其他病理病變的形态學表現。更詳細地說，這種表現可能與原位腺癌、肺微浸潤性腺癌和浸潤腺癌、原發性肺淋巴瘤、嗜酸性肺炎、多竈性肺炎、肺泡出血、多發性肺梗死、肺泡結節病或ANCA相關血管炎有關[31]。如果實變呈遊走性表現，鑒别診斷可歸結為四種病因：OP、嗜酸性肺炎、肺泡出血和血管炎[38]。
2.2. 非典型征象2.2.1. 結節/團塊型15-50%的患者可見結節型[32 ]。結節可以是實性、部分實性或磨玻璃樣，無特定分布（彌漫性或支氣管血管周圍）（圖5）；這些結節邊緣可能有毛刺，常首先考慮疑似惡性結節。結節可能與結核或膿毒性栓塞相似[31]。有兩種結節型：邊界清晰的“腺泡”型（直徑8mm）或邊界不清晰的小結節型（<4mm）[37-38]。腺泡型結節代表細支氣管阻塞的周圍機化性肺炎局竈性區域，可能呈支氣管血管周圍或周圍分布。微結節型是OP的一種罕見型[20]；微結節可能呈支氣管周圍或小葉中心分布，類似于樹芽征[38]。

圖5.結節型：COP患者外周實性結節（白圈）。

Shen等[39]探讨了以孤立性團塊影表現的COP臨床、影像及病理學特征。12例COP患者均經病理确診，其影像均表現為孤立性團塊，所有病變均與胸膜相鄰。病變平均大小為4.2±0.9cm（範圍為3.2-6.1cm）。4例患者病變位于左上葉。6個腫塊密度不均勻；其中4例有空洞和遠端阻塞性炎症。4例患者中其腫塊引起胸膜凹陷。7例出現淋巴結腫大。所有标本均顯示遠端肺氣腔内肉芽組織，4例标本間質淋巴細胞顯著增多。圖片見圖6-7。

圖6. 62歲男性COP患者，咳嗽、咳痰伴發熱1個月。PET/CT圖像（A）顯示右上肺的空洞性團塊。邊緣清晰，有毛刺。PET融合圖像（B）顯示團塊呈高攝取。SUVmax為8.8。

圖7. 患者67歲女性，咳嗽、咳痰并咯血3個月。CT掃描MPR矢狀面（A）和CT動脈增強（B）顯示右肺中葉空洞性團塊。團塊靠近胸膜，可見胸膜凹陷征。團塊邊緣不清晰。團塊周圍可見GGO和纖維性病變。動脈VR圖像（C）顯示腫塊附近多條血管（血管束）。MPR（D，E）顯示腫塊與支氣管之間的連接。圖（E）顯示支氣管被粘液栓截斷。

2.2.2. 反暈征反暈征（環礁征）長期以來被認為是OP的特征；更詳細地說，1999年，Zompatori等[40]在文獻中報道了環礁一詞，他們在引用的論文中描述了環形混濁影作為HRCT上BOOP的表現。實際上，其他疾病也與這一放射學特征有關：血管炎、非典型結節病、副球孢子菌病、耶氏肺孢子菌肺病、肺結核、類脂性肺炎以及射頻治療的并發症。然而，反暈征已被歸類為COP的非典型征象，它與磨玻璃不透明區域被環形/新月形狀實變包繞有關（圖8）[31, 41-42]

圖8.環礁或反暈征：右上肺葉（a）和右下肺葉（b）顯示磨玻璃不透明區域被環形/新月形狀實變包繞（白色箭頭）。

2.2.3. 鋪路石征型鋪路石征是COP的一種罕見表現，表現為磨玻璃樣陰影區域疊加肺實質局竈性間隔增厚。它是一個不同的肺部病理表現，如感染、特發性間質性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和結節病[43-45]。Kunal等[44]報道1例經病理診斷的COP患者。患者男性，54歲，農民，咳嗽、咳痰伴呼吸困難6年。2周前出現間歇性低熱伴有寒戰和僵硬，持續1周。吸煙40年，10支/天。胸部對比增強高分辨率CT（HRCT）顯示左肺上葉典型的單側“鋪路石征”征象，伴左側少量胸腔積液。在磨玻璃影（GGOs）背景下，可見增厚的小葉間隔和小葉内線，具有明顯的地圖征。可見雙上肺葉間隔旁肺氣腫和左下葉大泡（圖9）。

圖9.（A） 胸部HRCT（肺窗）顯示右上肺葉間隔旁肺氣腫區域（白色箭頭）和左側胸腔積液（黑色箭頭）。（B）左上肺葉特征性“鋪路石征”征象（黑色箭頭）。（C）左下肺葉大泡。

2.2.4. 進行性纖維化型約15%的OP病例中可見胸膜下基底段網狀影和結構扭曲，與非特異性間質性肺炎（NSIP）相似；網狀影與實變影共存或出現較晚（圖10-11）[31]。這種表現似乎與預後差相關[38]。正如OIkonomou等所報道，這種征象偶爾會導緻蜂窩征，需與普通間質性肺炎（UIP）相鑒别[37]。肺泡上皮損傷是OP和UIP的常見病理學表現。在OP中，肺泡上皮壞死後，成纖維細胞從間質隔遷移到氣道，而在UIP中，成纖維細胞病竈局限于間質，腔内纖維化的範圍小于OP[37]。

圖10. 纖維化型：雙側胸膜下網狀影（箭頭）和結構扭曲，右肺 （a）和左肺（b）外周區域更加明顯。

圖11. 纖維化進化型。左側（a）：基線HRCT。右側（b）：激素治療11個月後的HRCT；新出現胸膜下基底段網狀結構影和結構扭曲的纖維化征象（箭頭）。

2.2.5. 小葉周圍型小葉周圍征象的特征是肺實質實變的拱廊狀帶狀影，其邊界模糊，小葉間隔增厚，類似于羅馬拱形（圖12-13）[36]。這是一種小葉周圍征象，通常與其他混濁影有關，尤其實變影[31, 46]。出現充氣支氣管征有助于區分其征象和肺不張及纖維束；其他必須排除的疾病包括肺結核、淋巴瘤樣肉芽腫、癌性淋巴管炎、真菌感染、結節病、肺梗死和間質性肺水腫[47]。

圖12.小葉周圍型：實質性實變的拱廊狀條帶（白色箭頭），邊界模糊，小葉間隔增厚，呈網狀。

圖13.小葉周圍型：盡管給予類固醇治療，但仍存在邊界模糊的拱廊狀帶，小葉間隔增厚，類似羅馬弓（箭頭）。
2.2.6. 線狀影和帶狀影這種征象的特征是存在較厚的徑向實變帶，其内包括充氣支氣管征（應考慮與肺不張鑒别診斷的特征）或平行于胸膜的胸膜下曲線帶（圖14-15）[31]。線性異常通常與其他疾病有關，如肺水腫、淋巴管癌、肺不張和石棉肺[47]。

圖14.線性和帶狀陰影：COP患者平行于胸膜的胸膜下曲線帶（箭頭）。

圖15. 盡管進行了13個月的類固醇治療，但仍存在帶狀陰影（箭頭）。
2.3. 肺外影像學表現2.3.1. 縱隔淋巴結腫大在20-30%的COP患者中可見到短軸直徑>1cm的縱隔淋巴結。最常見的受累淋巴結為下氣管旁（4組）、隆突下（7組）和肺門（10組）（根據國際肺癌研究協會（IASLC）淋巴結圖譜[48]）。2.3.2. 胸腔積液10–35%的患者可見少量胸腔積液，通常為雙側[32]。
3.支氣管鏡檢查支氣管肺泡灌洗液分析顯示，大多數病例淋巴細胞分數增加超過25%，一些患者CD4/CD8比率下降，但這些發現為非特異性，在鑒别診斷中起輔助作用[23, 49-50]。具體而言，嗜中性粒細胞比例升高需要鑒别感染性疾病引起的OP。
4.肺活檢及病理肺活檢對确診至關重要。在肺泡、肺泡管和一些細支氣管中發現的具有Masson小體的肉芽組織是典型病理表現（圖16）。在某些病例中，細支氣管腔也存在息肉。這些特征顯示機化性肺炎呈斑片狀分布，但結構畸形很少發生。間質性纖維化、肉芽腫、壞死、血管炎和透明膜罕見，提示存在其他潛在疾病[1,51]。手術活檢是診斷标準。盡管經支氣管肺活檢（TBLB）不推薦用于其他IIP，但研究表明TBLB在COP診斷中具有一定的潛力，盡管大多數情況下活檢标本數量有限[22]。

圖16. 肺泡管和肺泡間隙充滿息肉樣肉芽組織或Masson體（H&E，×100）。

0 5 治療目前還沒有對照試驗比較COP患者的藥物或治療時間。治療方案基于共識指南。在決定合适的治療方案和療程時，應考慮初始臨床表現、疾病嚴重程度和反應程度[52]。
對于症狀輕微、影像學和肺功能檢查輕度異常的患者可自發緩解。一些研究報道了大環内酯類藥物尤其是克拉黴素的抗炎作用被用于治療症狀輕微的患者。
絕大多數有進展性症狀和彌漫性影像學受累的患者均接受口服糖皮質激素治療，從而顯著改善症狀。英國胸科學會指南建議開始使用強的松，劑量為每天0.75-1 mg/kg，并在6至12個月内停藥。替代方案包括潑尼松龍初始劑量1-1.5 mg/kg治療3個月，然後逐漸減量或在前3天開始甲基潑尼松龍0.5-1 g，靜脈注射，然後每天潑尼松龍20 mg，根據臨床效果逐漸減量。一些作者曾嘗試在3-6個月内縮短療程，複發率相似。無論采用何種方案，初始劑量通常維持4至8周[52]。應密切跟蹤患者後續的臨床檢查、肺功能檢查和胸片檢查。當逐漸減少類固醇時，常見複發，但似乎并不影響預後。初始治療的起效延遲和實驗室檢查顯示膽汁淤積的證據顯示與多次複發相關。應在疾病惡化的早期迹象時重新恢複糖皮質激素的持續有效劑量。一些研究組嘗試使用低劑量糖皮質激素，目的是減少累積類固醇暴露，複發率略高，但總體發病率和死亡率沒有變化。推薦密切監測糖皮質激素的不良反應。不推薦手術切除作為治療方法[52]。
不能逐漸減少糖皮質激素或對糖皮質激素有明顯副作用的患者可以給予節制類固醇療法，盡管COP是所有類固醇節制藥物未經批準的适應症。已系列報道硫唑嘌呤和黴酚酸酯成功治療COP。
對于大劑量類固醇治療後仍不能改善的患者，應首先排除其他診斷或感染。二線藥物如環磷酰胺和環孢素A已被報道在這些激素無反應的病例中産生良好的臨床反應。

0 6 自然病程與預後對糖皮質激素的反應一般良好，大多數COP病例完全緩解，但複發率相當高。Lazor等報道[53]，58%的COP患者在糖皮質激素治療後複發，27%的患者有兩次以上複發。大多數患者在一年内複發，預測複發的最重要因素是症狀出現後延遲>16周。Cazzato等[49]的一項研究（也包括繼發性間質性肺炎病例）發現，26%的患者有經證實的複發，而接受較低劑量糖皮質激素或較短給藥時間的患者更容易複發。12%-22%的COP患者對糖皮質激素治療無反應。然而，迅速發展為呼吸衰竭或死亡的可能性很低（<5%）[23, 49 -50]。參考文獻：略