吲哚美辛新用途及治療皮膚瘙癢症的吲哚美辛外用藥

技術領域

本發明涉及一種藥用新用途，具體涉及吲哚美辛在制備治療皮膚瘙癢症外用藥上 的新用途，以及這種治療皮膚瘙癢症的外用藥。

背景技術

瘙癢症是諸多皮膚病中的一種常見病的自覺症狀，也是皮膚病患者感覺最痛苦的 症狀之一。瘙癢是通過細小的神經纖維，尤其是無髓鞘神經傳遞，瘙癢中樞在大腦中 的部位尚不清楚，因為發病原因尚不明确，目前對于皮膚瘙癢症的了解研究較少，給 治療藥物的開發帶來了很大的難度。現有研究已知在體内許多化學物質介導瘙癢，主 要有：1.二十烷類：前列腺E1、前列腺H1；2.胺類：組胺、5-羟色胺；3.神經肽類：P 物質；4.類阿片類：Mct-腦腓肽、Lcu-腦腓肽、B-内腓肽；5.細胞因子類：白介素-2 等。對應上述研究的治療手段比較少。現有以清涼劑為主的止癢劑，如風油精、無極 膏、清涼油等，它們雖有一定的止癢作用，但隻能短時間發揮作用，見效慢、效果差， 并且，隻能以清涼感遮蓋皮膚瘙癢的症狀，不能起到治療效果。

吲哚美辛為人工合成的非甾醇類解熱鎮痛藥，抗炎作用較強；臨床上主要用于解 熱、鎮痛、抗炎等疾病的治療。如95102534.1專利公開了一種藥物透皮控釋治療用的 吲哚美辛貼膏，其由主藥吲哚美辛，添加适量的透皮促進劑、潛溶劑、壓敏粘膠劑， 經加工塗布于底基紙上，再用PVC或無紡布等婊背材料轉移性複合，生産出吲哚美 辛貼膏。該專利利用吲哚美辛作為主藥進行抗炎鎮痛，主要治療肩周炎、骨關節炎、 類風濕性關節炎等病症。另一專利申請01108572.X号公開了一種治療皮膚病的外用 藥，它是用吲哚美辛，撲爾敏，度米芬，鞣酸苦參堿，甘草，再用适量的乙醇浸泡， 經過濾得濾液，攪拌後即得，該藥有止癢、消腫、消炎、殺菌、防光和止痛等功效， 适用于日光性皮炎、痤瘡、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、丘疹性尋麻疹、濕疹、神經性 皮炎等常見皮膚病。該申請中，利用吲哚美辛非甾體抗炎、止痛藥理作用，治療皮炎 引起的皮膚紅腫、發炎、疼痛，使用撲爾敏止癢。

目前，尚無公開文獻報道吲哚美辛具有止癢功能。

發明創造内容

本發明的目的是提供吲哚美辛在制備治療皮膚瘙癢症外用藥上的新用途。

本發明的另一目的是提供使用吲哚美辛作為主藥的治療皮膚瘙癢症的外用藥。

本發明首先提供吲哚美辛在制備治療皮膚瘙癢症外用藥上的用途。

上述用途中，将吲哚美辛和必要的藥用輔料或基質制備成外用藥。所述外用藥劑 型為軟膏、醑劑或凝膠。

本發明還提供治療皮膚瘙癢症的外用藥，其包含吲哚美辛和必要的藥用輔料或基 質。

上述治療皮膚瘙癢症的外用藥中，以乙醇為溶劑制成的醑劑；或以乙醇溶解吲哚 美辛，以凡士林或矽霜、乳膏等膏狀基質制成的膏劑；或以可形成凝膠狀的基質為輔 料制成的凝膠。

上述治療皮膚瘙癢症的外用藥，由以下組分按重量份配制而成：吲哚美辛0.5～ 1.0份，卡波姆940膠1份，甘油2.5～5份，乙醇10～20份，丙二醇6～12份， 三乙醇胺或濃度為1％的氫氧化鈉1份，蒸餾水加至100份。該外用藥還可包括β -環糊精，其用量為吲哚美辛重量的2.5～10倍。

本發明以吲哚美辛為主藥的治療皮膚瘙癢症的外用藥，利用了吲哚美辛抑制前列 腺素生成的原理。前列腺素亦為花生四烯酸的衍生物，能促進局部血管擴張，可增加 毛細血管和溶酶體的通透性，并引起紅腫、熱痛等。前列腺素本身亦可參加1型過 敏反應，而過敏反應主要為變态反應引起的局部皮膚及炎症。而本發明所用吲哚美辛 能使前列腺素分泌下降，使毛細血管和溶媒體膜的通透性減少，局部組織液滲出減少， 局部皮膚瘙癢、炎症消失。

本發明以吲哚美辛為主要原料，與其他基質和輔料共同配制而成外用藥，在治療 皮膚瘙癢症上具有良好的效果，其臨床應用起效快，止癢效果迅速，無不良反應，與 無極膏、風油精對照都較明顯的優點。

本發明的外用藥克服了吲哚美辛經口服吸收引起的消化道反應，且攜帶方便；本 發明還可制成多種劑型，其中凝膠的塗展性好，不污染衣服，患者最容易接受。

本發明外用藥主治皮膚瘙癢症，對夏季蚊蟲叮咬、冬季老年人皮膚幹燥及尋麻疹 等引起的皮膚瘙癢症均非常有效。

具體實施方式

本發明首先提供吲哚美辛在治療皮膚瘙癢症的外用藥尚的新用途。吲哚美辛具 有抑制前列腺素生成的功效，前列腺素亦為花生四烯酸的衍生物，能促進局部血管擴 張，可增加毛細血管和溶酶體的通透性，并引起紅腫、熱痛等。現有的研究局限于此， 而事實上，前列腺素本身亦可參加1型過敏反應，而過敏反應主要為變态反應引起的 局部皮膚瘙癢及炎症。吲哚美辛正是能使前列腺素分泌下降，使毛細血管和溶媒體膜 的通透性減少，局部組織液滲出減少，使得局部皮膚瘙癢、炎症消失。

基于上述研究，本發明配制以吲哚美辛為主藥的治療皮膚瘙癢症的外用藥。該外 用藥是吲哚美辛和其他藥用輔料或基質的組合，可以為多種劑型，适應不同的劑型其 輔料和基質可以有多種變化。

實施例1：制備消炎止癢吲哚美辛醑劑

本例中，所述輔料為乙醇，直接将吲哚美辛1克溶于100ml乙醇中，制成濃度 為1％的外用醑劑。

本例外用藥可以直接塗抹，或噴灑至皮膚患處，一日2～3次。

實施例2：制備消炎止癢吲哚美辛膏劑

所述基質為凡士林或矽霜等膏狀基質，将粉狀吲哚美辛1克直接加到100克基 質中，攪拌均勻形成外用膏劑。

本例外用藥可以直接塗抹于皮膚患處，一日2～3次。

實施例3：制備消炎止癢吲哚美辛凝膠

例3-1：用料及用量：吲哚美辛1g、卡波姆(940)1g，甘油5g，乙醇20ml， 丙二醇10g，三乙醇胺1g，蒸餾水适量。

将吲哚美辛溶于乙醇中備用；取卡波姆(940)散入适量蒸餾水中使其緩慢溶脹， 加入甘油、丙二醇攪勻，緩慢加入.三乙醇胺，邊加邊攪，使其成透明膠凝基質。将吲 哚美辛醇溶液加入上述凝膠基質中，然後加蒸餾水至總重量100g，攪拌均勻，分裝即 得吲哚美辛凝膠。

本例中所用凝膠基質為卡波姆(940)。卡波姆為丙烯酸與丙基蔗糖交聯的高分 子聚合物。卡波姆呈親水性和吸濕性，比天然的樹脂膠更加粘稠，它在水中分散成渾 濁的酸性溶液。三乙醇胺為堿性皂化劑，它與卡波姆按1∶1比例配制，即可成為透 明度較好的凝膠，也可以1％濃度的氫氧化鈉代替三乙醇胺，使凝膠PH值在8～11 之間成膠性能最好。以卡波姆新型輔料配制的消炎止癢凝膠，為水溶性凝膠，保濕性、 塗展性好，無油膩感，在治療蚊蟲叮咬後引起的皮膚紅腫、瘙癢以及其它病症引起的 皮膚幹燥、瘙癢上效果較好。

例3-2：用料及用量：吲哚美辛0.5g、卡波姆(940)1g，甘油2.5g，乙醇10ml， 丙二醇6g，三乙醇胺1g，蒸餾水适量調至總量為100克。

采用例3-1相同的方法制備。

例3-3：用料及用量：吲哚美辛0.8g、卡波姆(940)1g，甘油3g，乙醇15ml， 丙二醇12g，濃度為1％的氫氧化鈉水溶液約1ml，蒸餾水适量調至總量為100克。

采用例3-1相同的方法制備。

本發明凝膠産品性能參數：

1、性狀：本品為淺黃色，透明凝膠，質地均勻細膩，稠度适宜，塗展性好。

2、PH：取本品3批各5g，加蒸餾水50ml稀釋後測定得PH6-8，符合中國藥典 外用軟膏劑項下的要求。

3、樣品中吲哚美辛的含量測定：用吸光光度法，以酸性異丙醇為空白，于400nm 處測定吸收A值，計算吲哚美辛濃度，結果見表1。

表1樣品含量測定結果 批号 吲哚美辛(标示量％) 吲哚美辛(％) 3-1 103.10 1.03％ 3-2 98.76 0.48％ 3-3 103.89 0.82％

實施例4、制備保質期較長的消炎止癢吲哚美辛凝膠

本例與實施例4的區别在于，将吲哚美辛用β-環糊精包合，具體做法為：将β -環糊精5克用适量蒸餾水研成糊狀，吲哚美辛1克用适量乙醇溶解後加到上述糊狀 液中，充分研磨至糊狀液變成半固體，然後再溶于适量水中，将其加入與實施例4相 同的凝膠基質中，用相同方法制成吲哚美辛凝膠。

對本例産品進行穩定性試驗：

離心法：取本例産品10g裝入帶刻度的離心管内，在轉速3000r.min-1的離心機上 離心30min，未見分層、變質。

儲存法：取本例産品10盒，高溫、冰箱分别儲存6個月，均未發現分層變質現 象。

當然，該實施方式中，β-環糊精用量不限于5克，其可以為吲哚美辛用量的 2.5～10倍之間變化，以可以包裹吲哚美辛為實際用量。

本發明外用藥臨床應用效果

将上述各實施例制備的外用藥應用到臨床。

病例一：治療蚊蟲叮咬引起的瘙癢症

時間：2002年夏季；使用人：北方沿海訓練部隊；年齡：18-35歲軍人；當地 環境：駐地潮濕，蚊蟲較多；使用方法：蚊蟲叮咬後感覺瘙癢時直接将本發明外用藥 塗于皮膚患處，每日2-3次，持續用藥1-5天，如有繼發感染可配合抗生素治療； 使用人數：治療蚊蟲叮咬148例，其中伴有繼發感染的28例。以風油精為對照進行 實驗。

療效标準：治愈-皮疹及瘙癢感完全消退者；顯效-皮疹基本消退，自覺瘙癢減 輕者；有效-皮疹消退50％以上；無效-治療5天後皮疹及瘙癢感未見改善。

效果：見表1 劑型 使用人數 治愈 顯效 有效 無效 總有效率 風油精 50 - 9 (18％) 21 (42％) 20 (40％) 60％ 醑劑 50 42 (84％) 4 (8％) 3 (6％) 1 (2％) 98％ 凝膠 3-1 48 42 (87.5％) 4 (8.3％) 2 (4.2％) 0 100％ 凝膠 3-2 48 38 (79.2％) 6 (12.5％) 3 (6.2％) 1 (2.1％) 97.9％ 凝膠 3-3 48 40 (83.3％) 6 (12.5％) 1 (2.1％) 1 (2.1％) 97.9％

通過表1統計數據可以看出，現有風油精基本不能治愈皮疹及瘙癢症，症狀減輕 的總有效率為60％，而本發明外用藥，醑劑和凝膠的使用效果均非常明顯，不僅總有 效率達到或接近98％，其中治愈比例在80％左右。

病例二：治療冬季皮膚幹燥引起的瘙癢症

老年人皮膚瘙癢症，多見于40-50歲以上，好發于冬季，瘙癢常泛發于全身， 常為陣發性，尤以夜間為重，全身可見條狀表皮剝落的抓痕和血痂，同時伴有心煩、 失眠。

病例資料：2001-2002年，在某部幹休所應用本發明外用藥治療老年人皮膚瘙 癢185例，其中伴有基礎病的如高血壓、糖尿病、癌症共58例，年齡40-82歲，随 機分為3組(無極膏組64人，凝膠組64人，膏劑組57人)，用本發明消炎止癢凝 膠、膏劑直接塗于皮膚患處，每日2-3次，持續用藥1-5天，如有繼發感染可配合 抗生素治療。選用無極膏進行對照實驗。

療效标準：治愈：皮疹及瘙癢感完全消退者；顯效：皮疹基本消退，自覺瘙癢減 輕者；有效：皮疹消退50％以上；無效：治療5天後皮疹及瘙癢感未見改善。

治療結果：見表2 劑型 使用人數 治愈 顯效 有效 無效 總有效率 無極膏 64 - 12例 (18.75％) 25例 (39.06％) 27例 (42.19％) 57.81％ 本發明膏劑 57 51 (89.47％) 4 (7.02％) 1 (1.75％) 1 (1.75％) 98.25％ 凝膠 3-1 64 56 (87.50％) 4 (6.25％) 3 (4.69％) 1 (1.56％因 伴有腎衰 98.44％ 凝膠 3-2 64 50例 (78.13％) 5例 (7.81％) 8例 (12.50％) 1例 (1.56％) 98.44％ 凝膠 3-3 64 53例 (82.81％) 8例 (12.50％) 2例 (3.13％) 1例 (1.56％) 98.44％

通過表2統計數據可以看出，現有無極膏基本不能治愈皮疹及瘙癢症，症狀減輕 的總有效率不到60％，而本發明外用藥，膏劑和凝膠的使用效果均非常明顯，不僅總 有效率達98％，其中治愈比例也在80％左右。