3年前一篇論文，誕生了一家新型抗病毒公司，用Cas13切碎病毒基因組
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
HIV病毒、流感病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、寨卡病毒、埃博拉病毒等等，這些世界上最緻命或最常見的人類病毒都是 RNA 病毒。然而，這些緻命 RNA 病毒大多沒有 FDA 批準的療法或疫苗。
而且，這些 RNA 病毒隻有極少部分具有可以被 CRISPR-Cas9 靶向的 DNA 中間體，因此，強大的 Cas9 也難以發揮作用。
2022年9月15日，緻力于為這些緻命RNA 病毒開發新療法的公司Carver Biosciences宣布完成了由 Khosla Ventures 領頭的種子輪融資。
Carver 公司開發了一種基于CRISPR-Cas13的可編程平台技術，為治療多種病毒感染提供通用解決方案。此輪融資将用于在公司位于波士頓的實驗室和合作 CRO 公司開展細胞和疾病模型中的 Cas13 初步概念驗證實驗。
Carver公司的創始人Cameron Myhrvold博士是普林斯頓大學助理教授，他從2016年起就一直緻力通過 Cas13 研究 RNA 病毒。該公司證實基于他在2019年發表于Molecular Cell的一篇論文【3】。他認為，Cas13 為靶向 RNA 開辟了一個全新的世界，就像 Cas9 靶向 DNA 那樣。絕大多數病毒感染沒有 FDA 批準的療法或疫苗，對于使用 Cas13 來治療病毒感染充滿信心。
Cameron Myhrvold
衆所周知，CRISPR-Cas 系統是細菌和古菌特有的免疫系統，用來抵抗外源病毒或質粒的侵害。2013年2月，張鋒團隊率先将 CRISPR-Cas9 系統應用于哺乳動物和人類細胞的基因編輯。
2016年8月，張鋒團隊在 Science 期刊發表論文【1】，首次發現并證實 CRISPR-Cas13 系統可以結合并“切碎”RNA，而不切割 DNA，這項研究不僅拓寬了我們對 CRISPR-Cas 系統的理解，還表明了 Cas13 可用于開發新的 RNA 靶向工具。在此基礎上，張鋒團隊開發了基于 Cas13 的病毒檢測系統——SHERLOCK。
2018年4月，Cameron Myhrvold、Pardis Sabeti等人在Science發表論文【2】，表明基于 Cas13 的 SHERLOCK 系統可以檢測患者樣本中的寨卡病毒和登革熱病毒，可作為一種高靈敏性、高特異性，且可快速現場部署的病毒診斷工具。
2019年10月，Cameron Myhrvold、Pardis Sabeti等人在Molecular Cell期刊發表了題為：ProgrammableInhibition and Detection of RNA Viruses Using Cas13的研究論文【3】。
該研究将 Cas13 的抗病毒活性與其診斷能力結合起來，建立了一個強大和快速可編程的診斷和抗病毒系統——CARVER，可檢測和消滅人類細胞中的 RNA 病毒，将來可能用于診斷和治療病毒感染（包括由新興病毒引起的感染）。
CARVER，Cas13-assistedrestriction ofviralexpression andreadout，同時，CARVER 也有雕刻師的意思。這項研究是首次利用 Cas13 在人類細胞中進行抗病毒研究。2021年，Cameron Myhrvold博士基于這項研究成果創立了抗病毒生物技術公司——Carver Biosciences。
在這篇論文中，為了探索新的抗病毒策略，研究團隊将重點放在了 Cas13 上，Cas13 可被編程來靶向 RNA 的特定序列，幾乎沒有限制，并且相對容易進入細胞，而且，Cas13 已被張鋒團隊在哺乳動物細胞中進行了充分的研究。
研究團隊首先篩選了一系列 RNA 病毒，然後尋找 Cas13 可以有效靶向的病毒 RNA 序列。他們主要尋找的是那些既不易突變，又最有可能在被切斷後導緻病毒失效的片段。最終通過計算确定了數百個病毒物種中的數千個位點，這些位點可作為 Cas13 的有效靶标。
研究團隊測試了 Cas13 在分别感染了三種不同 RNA 病毒的人類細胞中的活性：淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）、甲型流感病毒（IAV）和疱疹性口炎病毒（VSV）。将 Cas13 基因片段和工程化的引導 RNA（gRNA）導入細胞，24小時後，将細胞暴露在病毒中。再過24小時後，Cas13 使細胞培養中的病毒 RNA 水平降低了到了原來的不足四十分之一。
研究團隊進一步研究了 Cas13 對病毒感染性的影響，數據顯示，在病毒暴露8小時後， Cas13 将流感病毒的傳染性降低到了原來的不足三百分之一。
現階段，Carver 公司正在 利用 Cas13 在 RNA 水平上靶向感染呼吸道的病毒 （例如流感病毒和冠狀病毒等）。目标是消滅這些病毒，阻止它們在人體内的複制，Carver 公司開發的抗病毒療法可以與疫苗接種或抗病毒抑制劑協同治療，以阻止病毒感染的進展。
Carver 公司的模塊化抗病毒系統，由三部分組成——遞送系統、Cas13和向導RNA，遞送系統為脂質納米顆粒或聚合物納米顆粒，Cas13 用來降解病毒 RNA，向導RNA 負責識别和靶向病毒的 RNA 特定序列。
參考資料：
1./doi/10.1126/science.aaf5573
2./doi/10.1126/science.aas8836
3./10.1016/j.molcel.2019.09.013
4.o/
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